Permitindo a triagem rápida de nanomedicina baseada em poli(2-oxazolina) através de síntese divergente
Esboço da abordagem sintética, bem como a exploração dos polímeros em estruturas protótipos empregadas em nanomedicina. Crédito:J. Van Guyse Uma colaboração de pesquisa desenvolveu uma nova maneira de diversificar de forma rápida e confiável os grupos finais reativos em poli(2-oxazolinas), uma classe de polímeros biocompatíveis.
Sua abordagem permite a rápida exploração de poli(2-oxazolinas) em aplicações de nanomedicina, podendo substituir o poli(etilenoglicol) (PEG), permitindo ajustar a farmacocinética da nanomedicina e fornecer soluções potenciais para pacientes com contra-indicações contra PEG.
Grupos terminais reativos em polímeros biocompatíveis não imunogênicos, como o PEG, são frequentemente utilizados na síntese de nanomedicina, em que o polímero biocompatível melhora a estabilidade e o tempo de circulação sanguínea, permitindo assim a acumulação passiva em locais neovasculares, evitando ao mesmo tempo a depuração sanguínea prematura e toxicidade fora do alvo.
A instalação de um polímero "furtivo" biocompatível é uma prática comum no campo, muitas vezes apelidada de 'PEGilação', tendo levado a conjugados de proteína PEG aprovados pela FDA (por exemplo, Peginterferon alfa-2a), lipossomas PEGuilados (por exemplo, Doxil) e, mais recentemente, as vacinas SARS-CoV-2 mediadas por nanopartículas lipídicas (LNP) (por exemplo, Comirnaty, BioNTech/Pfizer).
Estas tecnologias dependem fortemente da produção de PEG com grupos finais reativos, que são obtidos através de procedimentos sintéticos em múltiplas etapas.
As poli(2-oxazolinas) (POx), uma classe de polímeros biocompatíveis com grande versatilidade estrutural, estão sendo investigadas como uma alternativa potencial ao PEG, onde sua estrutura pode ser ajustada para modular a farmacocinética e a dinâmica, evitando o PEG -respostas imunes específicas em pacientes.
Apesar destas propriedades promissoras, a geração de bibliotecas compreendendo POx com duas extremidades de cadeia reativas diferentes era muitas vezes tediosa do ponto de vista sintético, exigindo síntese iterativa de componentes, ou química com um escopo relativamente limitado, impedindo parcialmente a POxilação generalizada.
Para facilitar a diversificação direta do grupo final de POx, os autores empregaram brometo de pentafluorobenzila ou iniciadores de tosilato disponíveis comercialmente para a polimerização, em que a etapa de terminação poderia ser realizada seletivamente com O-, N- e S-nucleófilos, seguido por um subsequente para-fluoro substituição nucleofílica aromática do grupo pentafluorobenzil por O-, N-, S-nucleófilos.
O estudo foi publicado na revista Angewandte Chemie International Edition .
Devido ao amplo escopo do substrato, várias frações funcionais poderiam ser facilmente introduzidas, o que é atraente para a engenharia de plataformas de entrega de medicamentos/genes de tamanho nanométrico. Os autores demonstraram que sua abordagem permitiu a síntese rápida de conjugados POx-lipídios, que foram explorados em lipossomas e entrega de mRNA mediada por LNP, em que o ligante plurifluorofenil introduzido teve um efeito insignificante em seu desempenho.
Encorajados por estes resultados, estes lípidos foram explorados na administração de mRNA do pico SARS-CoV-2 e comparados com os seus homólogos PEGuilados, em que ambos apresentaram respostas imunitárias robustas, destacando o potencial do POx como uma alternativa promissora ao PEG.
Uma abordagem fácil de diversificação do grupo final
Polímeros funcionais, biocompatíveis e solúveis em água são componentes básicos em compostos ou formulações terapêuticas, permitindo melhor distribuição de medicamentos/genes e perfil de segurança devido à redução de efeitos colaterais ou diminuindo a frequência de administração necessária. As poli(2-oxazolinas), uma classe de polímeros biocompatíveis com grande versatilidade estrutural, permitem o ajuste fino das propriedades farmacocinéticas e dinâmicas, embora a exploração em nanomedicina seja parcialmente dificultada pela falta de estratégias acessíveis de diversificação de grupos terminais.
É apresentada uma abordagem simples e de etapa única de diversificação de grupo final, contando com a reatividade ortogonal de um grupo pentafluorobenzil eletrofílico e uma espécie eletrofílica de 2-oxazolínio, o final da cadeia reativa na polimerização de POx.
A abordagem permite a diversificação sintética com um grande número de substratos comercialmente disponíveis, nomeadamente O-, N- e S-nucleófilos, ao mesmo tempo que apresenta excelente fidelidade do grupo final e controlo sobre a distribuição do peso molecular.
A abordagem permitiu a rápida exploração na síntese de plataformas para nanomedicina, que foi exemplificada pela síntese de copolímeros em bloco, lipossomas e nanopartículas lipídicas baseados em POx para entrega de mRNA.
As nanopartículas lipídicas baseadas em POx foram comparáveis em capacidade de transfecção às suas contrapartes PEGuiladas. Além disso, o efeito profilático na vacinação contra SARS-CoV-2 não foi comprometido versus um controle de PEG, destacando tanto as oportunidades desta plataforma polimérica quanto a química apresentada.
O estudo é importante porque facilita o rápido desenvolvimento de plataformas de nanomedicina baseadas em POx através de uma estratégia simples de diversificação do grupo final, em que os produtos sintetizados atendem aos rigorosos critérios de qualidade dos produtos comerciais de PEG.
Consequentemente, a nanomedicina POxilada pode ser rapidamente explorada, permitindo o ajuste cuidadoso das propriedades farmacêuticas através da seleção da estrutura do polímero.
A pesquisa é uma colaboração entre a Universidade de Leiden (Prof. Assistente Joachim F. R. Van Guyse) e o Centro de Inovação para NanoMedicina (iCONM; Diretor do Centro:Prof. Kazunori Kataoka), um instituto de pesquisa do Instituto Kawasaki de Promoção Industrial (KIIP).
