Indivíduos que vivem com diabetes tipo 1 devem seguir cuidadosamente os regimes de insulina prescritos todos os dias, recebendo injeções do hormônio via seringa, bomba de insulina ou algum outro dispositivo. E sem tratamentos viáveis ​​de longo prazo, esse curso de tratamento é uma sentença para a vida toda.
As ilhotas pancreáticas controlam a produção de insulina quando os níveis de açúcar no sangue mudam e, no diabetes tipo 1, o sistema imunológico do corpo ataca e destrói essas células produtoras de insulina. O transplante de ilhotas surgiu nas últimas décadas como uma cura potencial para o diabetes tipo 1. Com ilhotas saudáveis ​​transplantadas, os pacientes com diabetes tipo 1 podem não precisar mais de injeções de insulina, mas os esforços de transplante enfrentaram contratempos, pois o sistema imunológico continua a rejeitar novas ilhotas. As drogas imunossupressoras atuais oferecem proteção inadequada para células e tecidos transplantados e são atormentadas por efeitos colaterais indesejáveis.

Agora, uma equipe de pesquisadores da Northwestern University descobriu uma técnica para ajudar a tornar a imunomodulação mais eficaz. O método usa nanocarreadores para reprojetar a rapamicina imunossupressora comumente usada. Usando esses nanocarreadores carregados de rapamicina, os pesquisadores geraram uma nova forma de imunossupressão capaz de atingir células específicas relacionadas ao transplante sem suprimir respostas imunes mais amplas.

O artigo foi publicado hoje, na revista Nature Nanotechnology . A equipe da Northwestern é liderada por Evan Scott, o professor Kay Davis e professor associado de engenharia biomédica na McCormick School of Engineering da Northwestern e microbiologia-imunologia na Northwestern University Feinberg School of Medicine, e Guillermo Ameer, o Daniel Hale Williams Professor of Biomedical Engineering em McCormick e Cirurgia em Feinberg. Ameer também atua como diretor do Centro de Engenharia Regenerativa Avançada (CARE).

Especificando o ataque do corpo

Ameer tem trabalhado para melhorar os resultados do transplante de ilhotas, fornecendo às ilhotas um ambiente projetado, usando biomateriais para otimizar sua sobrevivência e função. No entanto, os problemas associados à imunossupressão sistêmica tradicional continuam sendo uma barreira para o manejo clínico dos pacientes e também devem ser abordados para realmente ter um impacto em seus cuidados, disse Ameer.

"Esta foi uma oportunidade de parceria com Evan Scott, líder em imunoengenharia, e se envolver em uma colaboração de pesquisa de convergência que foi bem executada com tremenda atenção aos detalhes por Jacqueline Burke, uma bolsista de pesquisa de pós-graduação da National Science Foundation", disse Ameer.

A rapamicina é bem estudada e comumente usada para suprimir as respostas imunes durante outros tipos de tratamento e transplantes, notável por sua ampla gama de efeitos em muitos tipos de células em todo o corpo. Normalmente administrada por via oral, a dosagem de rapamicina deve ser cuidadosamente monitorada para evitar efeitos tóxicos. No entanto, em doses mais baixas, tem pouca eficácia em casos como o transplante de ilhotas.

Scott, também membro da CARE, disse que queria ver como a droga poderia ser aprimorada colocando-a em uma nanopartícula e "controlando para onde ela vai dentro do corpo".

"Para evitar os amplos efeitos da rapamicina durante o tratamento, a droga é normalmente administrada em baixas dosagens e por vias específicas de administração, principalmente por via oral", disse Scott. "Mas no caso de um transplante, você tem que dar rapamicina suficiente para suprimir sistemicamente as células T, que podem ter efeitos colaterais significativos, como perda de cabelo, feridas na boca e um sistema imunológico enfraquecido em geral".

Após um transplante, as células imunes, chamadas células T, rejeitarão células e tecidos estranhos recém-introduzidos. Os imunossupressores são usados ​​para inibir esse efeito, mas também podem afetar a capacidade do corpo de combater outras infecções, desligando as células T em todo o corpo. But the team formulated the nanocarrier and drug mixture to have a more specific effect. Instead of directly modulating T cells—the most common therapeutic target of rapamycin—the nanoparticle would be designed to target and modify antigen presenting cells (APCs) that allow for more targeted, controlled immunosuppression.

Using nanoparticles also enabled the team to deliver rapamycin through a subcutaneous injection, which they discovered uses a different metabolic pathway to avoid extensive drug loss that occurs in the liver following oral administration. This route of administration requires significantly less rapamycin to be effective—about half the standard dose.

"We wondered, can rapamycin be re-engineered to avoid non-specific suppression of T cells and instead stimulate a tolerogenic pathway by delivering the drug to different types of immune cells?" Scott said. "By changing the cell types that are targeted, we actually changed the way that immunosuppression was achieved."

A 'pipe dream' come true in diabetes research

The team tested the hypothesis on mice, introducing diabetes to the population before treating them with a combination of islet transplantation and rapamycin, delivered via the standard Rapamune oral regimen and their nanocarrier formulation. Beginning the day before transplantation, mice were given injections of the altered drug and continued injections every three days for two weeks.

The team observed minimal side effects in the mice and found the diabetes was eradicated for the length of their 100-day trial; but the treatment should last the transplant's lifespan. The team also demonstrated the population of mice treated with the nano-delivered drug had a "robust immune response" compared to mice given standard treatments of the drug.

The concept of enhancing and controlling side effects of drugs via nanodelivery is not a new one, Scott said. "But here we're not enhancing an effect, we are changing it—by repurposing the biochemical pathway of a drug, in this case mTOR inhibition by rapamycin, we are generating a totally different cellular response."

The team's discovery could have far-reaching implications. "This approach can be applied to other transplanted tissues and organs, opening up new research areas and options for patients," Ameer said. "We are now working on taking these very exciting results one step closer to clinical use."

Jacqueline Burke, the first author on the study and a National Science Foundation Graduate Research Fellow and researcher working with Scott and Ameer at CARE, said she could hardly believe her readings when she saw the mice's blood sugar plummet from highly diabetic levels to an even number. She kept double-checking to make sure it wasn't a fluke, but saw the number sustained over the course of months.

Research hits close to home

For Burke, a doctoral candidate studying biomedical engineering, the research hits closer to home. Burke is one such individual for whom daily shots are a well-known part of her life. She was diagnosed with Type 1 diabetes when she was nine, and for a long time knew she wanted to somehow contribute to the field.

"At my past program, I worked on wound healing for diabetic foot ulcers, which are a complication of Type 1 diabetes," Burke said. "As someone who's 26, I never really want to get there, so I felt like a better strategy would be to focus on how we can treat diabetes now in a more succinct way that mimics the natural occurrences of the pancreas in a non-diabetic person."

The all-Northwestern research team has been working on experiments and publishing studies on islet transplantation for three years, and both Burke and Scott say the work they just published could have been broken into two or three papers. What they've published now, though, they consider a breakthrough and say it could have major implications on the future of diabetes research.

Scott has begun the process of patenting the method and collaborating with industrial partners to ultimately move it into the clinical trials stage. Commercializing his work would address the remaining issues that have arisen for new technologies like Vertex's stem-cell derived pancreatic islets for diabetes treatment.

The paper is titled "Subcutaneous nanotherapy repurposes the immunosuppressive mechanism of rapamycin to enhance allogeneic islet graft viability." + Explorar mais

Cell research offers diabetes treatment hope