James Dahlman e Phil Santangelo estão ajudando a definir uma era em evolução na medicina, na qual o ácido ribonucleico mensageiro – mRNA – pode ser entregue diretamente às células para combater doenças. E seu mais recente estudo inovador pode abrir caminho para descobertas terapêuticas mais rápidas.
Muito antes de a pandemia de COVID-19 colocar um holofote global nas vacinas baseadas em mRNA, esses dois pesquisadores do Departamento de Engenharia Biomédica Wallace H. Coulter da Georgia Tech e da Emory University estavam combinando seus conjuntos de habilidades distintas para alavancar o potencial clínico do mRNA.

"Nosso trabalho é muito compatível", disse Dahlman, professor associado e professor de início de carreira da Fundação McCamish. "O laboratório de Phil projeta e fabrica mRNA de alta qualidade, e meu laboratório desenvolve as nanopartículas lipídicas para entregá-lo."

As terapias feitas de mRNA ou DNA são promissoras no tratamento de muitas doenças, explicou Santangelo, professor da Coulter BME, "mas elas não são muito boas se não puderem chegar aonde precisam ir. Se você fizer carga, que é essencialmente o que fazemos no meu laboratório, você precisa de entrega, então James e eu temos uma colaboração muito natural."

Sua parceria, que começou quando Dahlman chegou à Georgia Tech em 2016, produz consistentemente resultados publicados em periódicos de alto impacto e recebe generosas bolsas de pesquisa de agências federais, incluindo os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e a Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa (DARPA). ).

Isso inclui uma enxurrada recente de artigos de ponta:dois em Nature Biomedical Engineering (de outubro de 2021 e um próximo estudo), bem como sua última publicação, lançada em 7 de fevereiro na Nature Nanotechnology.

"Estamos relatando um sistema de código de barras aprimorado que tornaria os estudos de nanopartículas pré-clínicos em animais mais preditivos, acelerando o desenvolvimento de terapias de RNA", disse Dahlman.

Vários anos atrás, Dahlman e colaboradores desenvolveram uma técnica chamada "DNA barcoding", que permite a triagem rápida e simultânea de muitos de seus veículos de entrega personalizados, chamados de nanopartículas lipídicas, ou LNPs. Os cientistas inserem trechos únicos de DNA em diferentes LNPs, que são injetados em camundongos. O sequenciamento genético é então usado para determinar quais códigos de barras atingiram quais alvos específicos.

O novo sistema descrito em Nature Nanotecnologia leva o processo de triagem um passo adiante.

“As nanopartículas lipídicas são geralmente desenvolvidas em camundongos, mas quando você as move para outra espécie, como um primata não humano – porque essa é a progressão natural, um primata é mais parecido com um humano – elas frequentemente não funcionam tão bem”, disse Santangelo. disse. "Quando não, você tem que voltar e fazer ajustes."

Mas e se você pudesse agilizar o processo?

Os genes que afetam a entrega de LNP variam entre espécies pré-clínicas e humanos, embora a extensão dessas diferenças seja desconhecida porque estudos comparando a entrega de nanopartículas entre espécies têm sido muito difíceis de realizar. Até agora. Para acelerar esse processo, os pesquisadores desenvolveram um novo sistema de teste que estão chamando de Species Agnostic Nanoparticle Delivery Screening, ou SANDS.

Usando o SANDS, a equipe comparou a entrega de nanopartículas simultaneamente em células de camundongos, primatas e humanos vivos, tudo dentro de camundongos especialmente projetados.

"Nós podemos realmente colocar o mesmo grupo de nanopartículas em todos os três e comparar a entrega entre as espécies", disse Dahlman. “Descobrimos o que você poderia esperar:a entrega nas células de primatas previu muito bem como seria a entrega nas células humanas, enquanto as células de camundongos eram menos preditivas”.

Ao contrário do sistema de código de barras anterior, que funcionava bem em células de camundongos, o SANDS precisava de um tipo diferente de marcador para triagem, uma molécula chamada mRNA repórter. O laboratório de Santangelo desenvolveu um, "e basicamente contorna as limitações do sistema antigo", disse ele. "Agora podemos rastrear novas nanopartículas lipídicas em camundongos com células de primatas e humanas."

O SANDS já está facilitando mais estudos para a equipe de pesquisa.

No futuro, Dahlman e Santangelo acreditam que uma compreensão mais profunda dos diferentes mecanismos que impulsionam a entrega em células de camundongos e outras células resultará em um processo de seleção mais eficiente para LNPs, tornando os estudos pré-clínicos de nanopartículas mais preditivos e acelerando o desenvolvimento de terapias de RNA.

Essa sensação de construção de impulso tem sido um tema para a parceria Dahlman-Santangelo desde o início. Dahlman lembrou-se de entrevistas na Georgia Tech e Emory e ficou imediatamente impressionado quando conheceu Santangelo.

"Expliquei a ele minha visão para o código de barras, e ele imediatamente entendeu; ele me explicou sua visão para melhorar as cargas úteis, e eu entendi imediatamente", disse Dahlman. "Você poderia ter a melhor nanopartícula do mundo, mas se você não colocar mRNA otimizado nela, isso não será bom."

Eles imediatamente reconheceram o valor e a necessidade da colaboração, especialmente porque, como disse Santangelo, "este é um momento extremamente competitivo na pesquisa de mRNA".

O ritmo de seu trabalho também reflete isso. Seu estudo de outubro em Nature Biomedical Engineering relataram o desenvolvimento de um LNP projetado especificamente para ser administrado por um nebulizador nos pulmões. Em seus experimentos, ele forneceu mRNA terapêutico com sucesso e protegeu camundongos de uma gripe letal. Eles têm vários outros artigos prestes a serem publicados.

E há trabalho em breve a ser financiado pelo programa Wellcome Leap, que inclui um projeto focado em anticorpos codificados por mRNA para o pulmão. Eles também estão desenvolvendo o que pode ser outro divisor de águas nas vacinas – o que Santangelo descreveu como “um novo tipo de abordagem que tem muito potencial:a ideia básica é ter a capacidade de vacinar contra muitos patógenos de uma só vez”.

Em última análise, porém, volta a ter o melhor veículo para entregar a potente carga útil; você não pode realmente ter um sem o outro. A parceria de pesquisa Dahlman-Santangelo também é complementar de outras maneiras, com o laboratório de Dahlman fazendo muito do sequenciamento e o laboratório de Santangelo fazendo muitas imagens.

"Isso significa que podemos escrever artigos muito mais completos", disse Santangelo. "Ele inclui todos os dados e pode ter sequenciamento, pode ter imagens, tem cargas sofisticadas, tem entrega legal. Você junta todas essas peças e tem um bom pacote." + Explorar mais

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