Pequenos RNAs interferentes - ou siRNAs - prometem tratar tumores, por meio de sua capacidade de derrubar especificamente oncogenes que promovem o crescimento tumoral sem a toxicidade que acompanha a quimioterapia. No entanto, os siRNAs precisam de um veículo de entrega para protegê-los da degradação e eliminação em sua jornada pela corrente sanguínea até o tumor canceroso.
Eugenia Kharlampieva, Ph.D., e Eddy Yang, M.D., Ph.D., da Universidade do Alabama em Birmingham demonstraram um polímero de 100 nanômetros que transporta com segurança e eficiência o siRNA PARP1 para tumores de câncer de mama triplo-negativo em camundongos. Lá, o siRNA derrubou a expressão da enzima de reparo de DNA PARP1 e, notavelmente, deu a camundongos portadores de câncer de mama um aumento de quatro vezes na sobrevivência.

Os inibidores de PARP têm sido bem sucedidos no direcionamento de tumores com defeitos no reparo do DNA e podem modular o microambiente imune ao tumor. No entanto, devido à supressão da medula óssea, tem sido um desafio combinar muitos dos inibidores de PARP com quimioterapia. O direcionamento específico de PARP1 no tumor pode permitir novos tratamentos de combinação.

“Até onde sabemos, nosso trabalho representa o primeiro exemplo de nanovesículas poliméricas não iônicas biodegradáveis ​​capazes de encapsular e fornecer eficientemente o siRNA PARP1 para derrubar PARP1 in vivo”, relatam na revista ACS Applied Bio Materials . “Nosso estudo fornece uma plataforma avançada para o desenvolvimento de transportadores terapêuticos direcionados à precisão, o que pode ajudar a desenvolver nanocarreadores de entrega de drogas eficazes para a terapia genética do câncer de mama”.

Sua abordagem rápida e segura para o encapsulamento e entrega de siRNA PARP1 para células de câncer de mama usa nanovesículas poliméricas montadas a partir de três copolímeros em bloco biodegradáveis ​​ligados em uma cadeia reta. O primeiro bloco, uma cadeia de 14 moléculas de N-vinilpirrolidona, está ligado ao segundo bloco, uma cadeia de 47 moléculas de dimetilsiloxano, e que está ligado a um terceiro bloco de outra cadeia de 14 moléculas de N-vinilpirrolidona.

Os pesquisadores da UAB usaram métodos diretos que permitem que esses polímeros de bloco se montem em polímeros de esfera oca de 100 nanômetros de diâmetro que têm uma espessura de casca robusta de cerca de 13 nanômetros. O método de montagem é capaz de produção em larga escala e controle de qualidade consistente.

Polimerossomos montados na presença de um siRNA de PARP1 micromolar foram capazes de carregar o RNA dentro dos nanocarreadores. Quando estes foram abertos por ultra-som in vitro, o siRNA foi liberado inalterado. Os polímeros também podem ser carregados com corante fluorescente Cy5.5; 18 horas após a injeção dos nanocarreadores carregados de corante em camundongos portadores de tumor, o corante se acumulou nos tumores por meio de direcionamento passivo.

A equipe testou polímeros carregados de siRNA com células de câncer de mama HER2-positivas e resistentes a trastuzumabe em cultura. Eles reduziram os níveis de proteína de PARP1 nas células, o que inibiu sua proliferação e suprimiu a via do fator de transcrição NF-κB, semelhante ao que os pesquisadores haviam relatado anteriormente usando inibidores de PARP.

Researchers were also able to attach fluorescent dye covalently to the outside of these versatile nanocapsules, and they suggest that targeting molecules can be added the same way to make the polymersome home in to a tumor.

"These non-ionic, biodegradable PVPON₁₄ −PDMS₄₇ −PVPON₁₄ nanovesicles capable of the efficient encapsulation and delivery of PARP1 siRNA to successfully knock down PARP1 in vivo have strong potential to become an advanced platform for the development of precision-targeted therapeutic carriers," Yang said. "They could help in the development of highly effective drug delivery nanocarriers for breast cancer gene therapy."

PVPON is poly(N-vinylpyrrolidone), and PDMS is poly(dimethylsiloxane). The siRNAs the polymersomes can carry are very small, about 21 to 25 nucleotides long, yet they can specifically inhibit oncogene expression through degradation of its messenger RNA. + Explorar mais

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