Um novo tipo de vacina fornece proteção contra uma variedade de betacoronavírus do tipo SARS, incluindo variantes SARS-CoV-2, em camundongos e macacos, de acordo com um estudo liderado por pesquisadores do laboratório de Pamela Bjorkman, da Caltech, professor de biologia David Baltimore e Bioengenharia.
Os betacoronavírus, incluindo aqueles que causaram as pandemias de SARS, MERS e COVID-19, são um subconjunto de coronavírus que infectam humanos e animais. A vacina funciona apresentando ao sistema imunológico pedaços das proteínas spike do SARS-CoV-2 e sete outros betacoronavírus semelhantes ao SARS, ligados a uma estrutura de nanopartículas de proteína, para induzir a produção de um amplo espectro de anticorpos de reação cruzada. Notavelmente, quando vacinados com essa chamada nanopartícula de mosaico, os modelos animais foram protegidos de um coronavírus adicional, SARS-CoV, que não era um dos oito representados na vacina de nanopartículas.

“Os animais vacinados com as nanopartículas mosaic-8 induziram anticorpos que reconheceram praticamente todas as cepas de betacoronavírus semelhantes ao SARS que avaliamos”, diz o estudioso de pós-doutorado da Caltech Alexander Cohen (Ph.D. '21), co-primeiro autor do novo estudo. "Alguns desses vírus podem estar relacionados à cepa que causa o próximo surto de betacoronavírus do tipo SARS, então o que realmente queremos é algo que atinja esse grupo de vírus. Acreditamos que temos isso".

A pesquisa aparece em um artigo na revista Science em 5 de julho.

“O SARS-CoV-2 provou ser capaz de criar novas variantes que podem prolongar a pandemia global de COVID-19”, diz Bjorkman, que também é professor do Instituto Merkin e diretor executivo de Biologia e Engenharia Biológica. “Além disso, o fato de três betacoronavírus – SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 – terem se espalhado para humanos de hospedeiros animais nos últimos 20 anos ilustra a necessidade de fazer vacinas amplamente protetoras”.

Essa ampla proteção é necessária, diz Bjorkman, "porque não podemos prever quais vírus ou vírus entre o grande número de animais evoluirão no futuro para infectar humanos e causar outra epidemia ou pandemia. O que estamos tentando fazer é tornar uma vacina completa que protege contra betacoronavírus do tipo SARS, independentemente de quais vírus animais possam evoluir para permitir a infecção e disseminação humana. Esse tipo de vacina também protegeria contra variantes atuais e futuras do SARS-CoV-2 sem a necessidade de atualização. "

Como funciona:uma vacina composta por domínios de pico de oito coronavírus diferentes do tipo SARS

A tecnologia da vacina para anexar pedaços de um vírus a nanopartículas de proteína foi desenvolvida inicialmente por colaboradores da Universidade de Oxford. A base da tecnologia é uma pequena estrutura semelhante a uma gaiola (uma "nanopartícula") composta de proteínas projetadas para ter apêndices "pegajosos" em sua superfície, sobre os quais os pesquisadores podem anexar proteínas virais marcadas. Essas nanopartículas podem ser preparadas para exibir pedaços de apenas um vírus (nanopartículas "homotípicas") ou pedaços de vários vírus diferentes (nanopartículas "mosaicos"). Quando injetada em um animal, a vacina de nanopartículas apresenta esses fragmentos virais ao sistema imunológico. Isso induz a produção de anticorpos, proteínas do sistema imunológico que reconhecem e combatem patógenos específicos, bem como respostas imunes celulares envolvendo linfócitos T e células imunes inatas.

Neste estudo, os pesquisadores escolheram oito betacoronavírus diferentes do tipo SARS – incluindo SARS-CoV-2, o vírus que causou a pandemia de COVID-19, juntamente com sete vírus animais relacionados que poderiam ter potencial para iniciar uma pandemia em humanos – e fragmentos anexados desses oito vírus no andaime de nanopartículas. A equipe escolheu fragmentos específicos das estruturas virais, chamados domínios de ligação ao receptor (RBDs), que são críticos para que os coronavírus entrem nas células humanas. De fato, os anticorpos humanos que neutralizam os coronavírus visam principalmente os RBDs do vírus.

A ideia é que essa vacina possa induzir o corpo a produzir anticorpos que reconheçam amplamente os betacoronavírus do tipo SARS para combater variantes além daquelas apresentadas na nanopartícula, visando características comuns de RBDs virais. Esse design vem da ideia de que a diversidade e o arranjo físico dos RBDs na nanopartícula focarão a resposta imune em partes do RBD que são compartilhadas por toda a família de coronavírus SARS, alcançando imunidade a todos. Os dados relatados em Ciência hoje demonstra a eficácia potencial desta abordagem.

Projetando experimentos para medir a proteção da vacina em camundongos

A vacina resultante (aqui apelidada de mosaico-8) é composta por RBDs de oito coronavírus. Experimentos anteriores liderados pelo laboratório Bjorkman mostraram que o mosaico-8 induz camundongos a produzir anticorpos que reagem a uma variedade de coronavírus em uma placa de laboratório. Liderado por Cohen, o novo estudo teve como objetivo construir a partir desta pesquisa para ver se a vacinação com a vacina mosaic-8 poderia induzir anticorpos protetores em um animal vivo sob desafio (em outras palavras, infecção) com SARS-CoV-2 ou SARS-CoV .

A equipe teve como objetivo comparar quanta proteção contra a infecção foi fornecida por uma nanopartícula coberta por diferentes fragmentos de coronavírus (mosaico-8) versus uma nanopartícula coberta apenas por fragmentos de SARS-CoV-2 (uma nanopartícula "homotípica").

A equipe realizou três conjuntos de experimentos em camundongos. Em um deles, o controle, eles inocularam camundongos com apenas a estrutura da gaiola de nanopartículas sem nenhum fragmento de vírus anexado. Um segundo grupo de camundongos foi injetado com uma nanopartícula homotípica coberta apenas com RBDs SARS-CoV-2, e um terceiro grupo foi injetado com nanopartículas mosaico-8. Um objetivo experimental era ver se a inoculação com mosaico-8 protegeria os animais contra SARS-CoV-2 no mesmo grau que os animais homotípicos imunizados com SARS-CoV-2; um segundo objetivo foi avaliar a proteção contra o chamado "vírus incompatível" - um que não foi representado por um RBD na nanopartícula mosaico-8.

Notavelmente, as oito cepas de coronavírus que cobrem a nanopartícula do mosaico intencionalmente não incluíram o SARS-CoV, o vírus que causou a pandemia original de SARS no início dos anos 2000. Assim, a equipe também pretendia investigar o grau de proteção contra um desafio com o vírus SARS-CoV original, usando-o para representar um betacoronavírus desconhecido do tipo SARS que poderia se espalhar para os seres humanos.

Os camundongos usados ​​nos experimentos foram geneticamente modificados para expressar o receptor ACE2 humano, que é o receptor nas células humanas usado pelo SARS-CoV-2 e vírus relacionados para entrar nas células durante a infecção. Neste modelo de desafio animal, camundongos não vacinados morrem se infectados com um betacoronavírus do tipo SARS, fornecendo assim um teste rigoroso para avaliar o potencial de proteção contra infecções e doenças em humanos.

A vacina mosaico protege camundongos contra um betacoronavírus semelhante ao SARS

Como esperado, camundongos inoculados com a estrutura de nanopartículas nuas morreram quando infectados com SARS-CoV ou SARS-CoV-2. Os camundongos que foram inoculados com uma nanopartícula homotípica revestida apenas com RBDs SARS-CoV-2 foram protegidos contra a infecção por SARS-CoV-2, mas morreram após a exposição ao SARS-CoV. Esses resultados sugerem que os atuais candidatos a vacina de nanopartículas homotípicas SARS-CoV-2 em desenvolvimento em outros lugares seriam eficazes contra SARS-CoV-2, mas podem não proteger amplamente contra outros betacoronavírus semelhantes ao SARS que cruzam de reservatórios animais ou contra futuros SARS-CoV-2 variantes.

No entanto, todos os camundongos inoculados com nanopartículas de mosaico-8 sobreviveram aos desafios SARS-CoV-2 e SARS-CoV sem perda de peso ou outras patologias significativas.

Pesquisas com primatas não humanos também confirmam a eficácia da vacina mosaico

A equipe então realizou experimentos de desafio semelhantes em primatas não humanos, desta vez usando o candidato a vacina mais promissor, mosaic-8, e comparando os efeitos da vacinação mosaic-8 versus nenhuma vacinação em estudos de desafio animal. Quando inoculados com mosaic-8, os animais mostraram pouca ou nenhuma infecção detectável quando expostos ao SARS-CoV-2 ou SARS-CoV, demonstrando novamente o potencial da vacina candidata mosaic-8 para proteger as variantes atuais e futuras do vírus causando a pandemia de COVID-19, bem como contra potenciais futuros transbordamentos virais de betacoronavírus do tipo SARS de hospedeiros animais.

É importante ressaltar que, em colaboração com o virologista Jesse Bloom (Ph.D. '07) do Fred Hutchinson Cancer Research Center, a equipe descobriu que os anticorpos induzidos pelo mosaic-8 tinham como alvo os elementos mais comuns dos RBDs em um conjunto diversificado de outros SARS- como os betacoronavírus - a chamada parte "conservada" do RBD - fornecendo evidências para o mecanismo hipotético pelo qual a vacina seria eficaz contra novas variantes do SARS-CoV-2 ou betacoronavírus animais do tipo SARS. Por outro lado, injeções de nanopartículas de SARS-CoV-2 homotípicas induziram anticorpos contra regiões RBD principalmente específicas de cepas, sugerindo que esses tipos de vacinas provavelmente protegeriam contra SARS-CoV-2, mas não contra variantes recém-surgidas ou potenciais vírus animais emergentes.

Como próximo passo, Bjorkman e seus colegas avaliarão as imunizações de nanopartículas mosaico-8 em humanos em um ensaio clínico de Fase 1 apoiado pela Coalition for Epidemic Preparedness Initiative (CEPI). Para se preparar para o ensaio clínico, que envolverá em grande parte pessoas vacinadas e/ou previamente infectadas com SARS-CoV-2, o laboratório Bjorkman está planejando experimentos pré-clínicos em modelos animais para comparar respostas imunes em animais previamente vacinados com um COVID-1 atual. 19 para respostas em animais que são imunologicamente virgens em relação à infecção ou vacinação por SARS-CoV-2.

"Falamos sobre a necessidade de diversidade no desenvolvimento de vacinas desde o início da pandemia", diz o Dr. Richard J. Hatchett, CEO da CEPI. "O avanço exibido no estudo do laboratório Bjorkman demonstra um enorme potencial para uma estratégia que busca uma nova plataforma de vacinas, potencialmente superando obstáculos criados por novas variantes. A velocidade acelerada que o estudo alcançou após receber o financiamento do Wellcome Leap facilitou nosso relacionamento com eles hoje. Os dados de primatas não humanos são extremamente encorajadores e estamos entusiasmados em apoiar a próxima fase de testes." + Explorar mais

A tecnologia de imunização de nanopartículas pode proteger contra muitas cepas de coronavírus