p Os portadores de drogas que têm como alvo o endotélio vascular devem aderir à parede do vaso endotelial para atingir a estabilidade clínica. O tamanho da partícula é uma propriedade física crítica para prescrever a marginação da partícula dentro dos fluxos sanguíneos biológicos e aqueles conduzidos em laboratório. Embora as micropartículas sejam ideais para marginação, nanopartículas são melhores para entrega intracelular. Em um novo relatório agora em Avanços da Ciência , Margaret B. Fish e uma equipe de pesquisa em engenharia química, farmacologia e medicina cardiovascular e engenharia da Universidade de Michigan, Ann Arbor EUA, testaram partículas de hidrogel flexíveis como transportadores para transportar nanopartículas para uma parede vascular doente. Com base no módulo da micropartícula, micropartículas de hidrogel à base de poli (etilenoglicol) carregadas com nanopartículas entregaram mais de nanopartículas de 50 nm à parede do vaso, quando comparado com nanopartículas injetadas livremente para atingir um aumento de mais de 3000 por cento na entrega. O trabalho mostrou o benefício de otimizar a eficiência de marginação de micropartículas para melhorar o transporte de nanocarreadores para a parede vascular. p Projetando portadores de drogas

p Os portadores de drogas que têm como alvo a parede vascular são geralmente feitos de partículas poliméricas projetadas para aderir aos locais da doença e se acumular por meio de marcadores na parede do vaso para distribuição localizada da droga. As propriedades físicas dos portadores de drogas podem determinar o tempo de circulação, biodistribuição, adesão vascular e interações imunológicas. A aderência eficiente da parede vascular é vital para a liberação precisa de sua carga útil para o tecido endotélio doente. Embora as nanopartículas (20 a 80 nm de diâmetro) sejam um candidato atraente a carreador de drogas, apenas menos de 1 por cento chega ao local pretendido. Comparativamente, micropartículas com 2 a 3 micrômetros de diâmetro parecem ser os transportadores ideais do fármaco. Fish et al. portanto, examinou a possibilidade de carregar nanopartículas em micropartículas flexíveis com alvo vascular para superar os limites existentes com nanopartículas livres. Usando micropartículas de hidrogel carregadas com nanopartículas, a equipe mostrou a entrega comparativamente eficaz de nanopartículas na parede vascular. Este resultado fornece um caminho para aumentar o uso clínico de portadores de nanopartículas de drogas para tratar doenças comuns.

p Desenvolvimento e teste de micropartículas carregadas com nanopartículas (NP) (MPs).

p Os cientistas primeiro equiparam os portadores de micropartículas de hidrogel com nanopartículas poliméricas como carga. Para conseguir isso, eles escolheram NPs de poliestireno (PS) devido à sua distribuição de tamanho uniforme e à consistência das cargas de NP em diferentes formulações de MP. A equipe então testou parâmetros de adesão de partículas para entender como nanopartículas de poliestireno rígidas com um módulo de elasticidade de cerca de 2 GPa afetaram o módulo de massa dos hidrogéis. Por esta, eles carregaram os NPs de poliestireno de 50 nm em micropartículas duras e não observaram nenhum aumento significativo no módulo de cisalhamento em massa, bem como flexibilidade considerável. Então, Fish et al. testou a capacidade de micropartículas de hidrogel carregadas com NP para se ligar a uma monocamada de célula endotelial da veia umbilical humana (HUVEC) ativada durante o fluxo de sangue humano em uma câmara de fluxo de placa paralela, no laboratório. Usando o ensaio de teste, eles quantificaram o número de nanopartículas e micropartículas traficadas para a parede do vaso. A equipe estudou ainda os MPs de hidrogel carregados em relação aos NPs livres em um leitor de placas. Os resultados mostraram como os portadores de drogas com maior carga de NP entregaram uma carga útil de NP significativamente maior para a parede. Com base na constituição de diversos protótipos de carreadores de drogas, Fish et al. observou que 50 por cento de polietilenoglicol (PEG) constituindo micropartículas para ter distribuído a maioria das nanopartículas. Em comparação com NPs livres sozinhos, a entrega de micropartículas de hidrogel quantitativamente atingiu um aumento de 1550 por cento no número de nanopartículas para atingir a parede do vaso.

p Dinâmica de ligação da parede do vaso de nanopartículas (NP)

p Com base em vários experimentos de controle, Fish et al. em seguida, confirmou como a diferença entre NPs entregues às paredes do vaso por meio de MPs versus NPs livres, não se baseou apenas na ligação de NPs livres às células sanguíneas ou na fagocitação por leucócitos sanguíneos. Para conseguir isso, eles realizaram experimentos de citometria de fluxo de amostras de sangue coletadas após ensaios de fluxo e encontraram um número insignificante de leucócitos ligados por NPs. Além disso, quando eles incubaram NPs livres em configurações de sangue estático no laboratório, apenas um número mínimo de células sanguíneas ligou NPs em ensaios estáticos. A equipe, portanto, creditou a baixa adesão NP a ser devido a uma falha de ligação à parede do vaso, e não devido à sua eliminação por fagocitose, nem devido à sua ligação não específica às células sanguíneas. Eles então conduziram testes clínicos para comparar a adesão de MPs carregados com NP vs. NPs livres de 50 nm nas veias mesentéricas de camundongos. Eles escolheram o mesentério com inflamação aguda para visualizar a adesão de partículas usando microscopia intravital. Os MPs de hidrogel foram significativamente mais eficientes na entrega de nanopartículas de poliestireno de 50 nm a um mesentério inflamado no modelo biológico, em comparação com NPs livres, independentemente da quantidade de NPs livres carregados.

p Adesão sustentada de partículas no tempo.

p Embora as nanopartículas sejam conhecidas por manterem tempos de circulação mais longos quando comparadas às partículas micro-dimensionadas, presume-se que as partículas de poliestireno de 50 nm superariam os MPs ao longo do tempo. Para entender isso, a equipe avaliou a duração de ligação de partículas alvo investigando e comparando três tipos de partículas flexíveis diretamente com as partículas de poliestireno de 50 nm. Eles então capturaram a adesão de partículas em cinco locais distintos da veia mesentérica a cada cinco minutos durante uma hora. Durante o quadro de uma hora, os NPs do hidrogel não corresponderam ou ultrapassaram os MPs do hidrogel na eficiência de adesão direcionada. Em seguida, a equipe investigou uma janela de direcionamento mais longa com um modelo de lesão pulmonar aguda e observou uma presença estendida de adesão flexível direcionada dos MPs de hidrogel in vivo.

p Panorama

p Desta maneira, Margaret B. Fish e colegas mostraram como o carregamento de nanopartículas (NPs) em micropartículas de hidrogel (MPs) teve excelente influência na melhoria da entrega de NPs menores para uma variedade de situações clínicas adequadas para a entrega de drogas direcionadas. Devido à sua flexibilidade altamente ajustável, a equipe poderia projetar os portadores de hidrogel para garantir fácil transporte através da vasculatura com baixo risco de oclusão do vaso na ligação, muito parecido com os glóbulos brancos nativos. Quando comparado com NPs gratuitos, os MPs de hidrogel macio ofereceram adesão significativamente mais forte e sustentada, durante todos os experimentos. Este trabalho demonstrou uma grande vantagem do tráfego de NPs para a parede do vaso por meio da estratégia de carregamento de NPs em hidrogéis e o resultado pode ser otimizado para aplicações clínicas em medicina regenerativa e bioengenharia. p © 2021 Science X Network