p Usando nanopartículas especializadas, Os engenheiros do MIT desenvolveram uma maneira de desligar genes específicos nas células da medula óssea, que desempenham um papel importante na produção de células sanguíneas. Essas partículas podem ser adaptadas para ajudar a tratar doenças cardíacas ou para aumentar a produção de células-tronco em pacientes que precisam de transplantes de células-tronco, dizem os pesquisadores. p Este tipo de terapia genética, conhecido como interferência de RNA, é geralmente difícil de direcionar para outros órgãos além do fígado, onde as nanopartículas tendem a se acumular. Os pesquisadores do MIT foram capazes de modificar suas partículas de forma que elas se acumulassem nas células encontradas na medula óssea.

p "Se conseguirmos que essas partículas atinjam outros órgãos de interesse, pode haver uma gama mais ampla de aplicações de doenças para explorar, e um em que estávamos realmente interessados ​​neste artigo foi a medula óssea. A medula óssea é um local para hematopoiese das células sanguíneas, e estes dão origem a toda uma linhagem de células que contribuem para vários tipos de doenças, "diz Michael Mitchell, um ex-pós-doutorado do MIT e um dos principais autores do estudo.

p Em um estudo com ratos, os pesquisadores mostraram que poderiam usar essa abordagem para melhorar a recuperação após um ataque cardíaco, inibindo a liberação de células sanguíneas da medula óssea que promovem a inflamação e contribuem para doenças cardíacas.

p Marvin Krohn-Grimberghe, cardiologista do Freiburg University Heart Center, na Alemanha, e Maximilian Schloss, pesquisador do Massachusetts General Hospital, também são os principais autores do artigo, que aparece hoje em Nature Biomedical Engineering . Os autores seniores do artigo são Daniel Anderson, professor de engenharia química no MIT e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer e do Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT, e Matthias Nahrendorf, um professor de radiologia no MGH.

p Visando a medula óssea

p A interferência de RNA é uma estratégia que poderia ser potencialmente usada para tratar uma variedade de doenças, entregando fitas curtas de RNA que bloqueiam genes específicos de serem ativados em uma célula. Até aqui, o maior obstáculo a esse tipo de terapia é a dificuldade de aplicá-la na parte certa do corpo. Quando injetado na corrente sanguínea, nanopartículas carregando RNA tendem a se acumular no fígado, que algumas empresas de biotecnologia aproveitaram para desenvolver novos tratamentos experimentais para doenças do fígado.

p Laboratório de Anderson, trabalhando com o professor do MIT Institute Robert Langer, que também é autor do novo estudo, já desenvolveu um tipo de nanopartículas de polímero que pode entregar RNA a outros órgãos além do fígado. As partículas são revestidas com lipídios que ajudam a estabilizá-las, e podem atingir órgãos como os pulmões, coração, e baço, dependendo da composição das partículas e do peso molecular.

p "Nanopartículas de RNA são atualmente aprovadas pelo FDA como uma terapia direcionada ao fígado, mas são promissores para muitas doenças, variando de vacinas COVID-19 a drogas que podem reparar genes de doenças permanentemente, "Anderson diz." Nós acreditamos que a engenharia de nanopartículas para entregar RNA a diferentes tipos de células e órgãos do corpo é a chave para alcançar o mais amplo potencial da terapia genética. "

p No novo estudo, os pesquisadores se propuseram a adaptar as partículas para que pudessem chegar à medula óssea. A medula óssea contém células-tronco que produzem muitos tipos diferentes de células do sangue, através de um processo denominado hematopoiese. Estimular este processo pode aumentar o rendimento de células-tronco hematopoéticas para transplante de células-tronco, ao mesmo tempo, a repressão pode ter efeitos benéficos em pacientes com doenças cardíacas ou outras doenças.

p "Se pudéssemos desenvolver tecnologias que pudessem controlar a atividade celular na medula óssea e o nicho de células-tronco hematopoéticas, pode ser transformador para aplicações de doenças, "diz Mitchell, que agora é professor assistente de bioengenharia na Universidade da Pensilvânia.

p Os pesquisadores começaram com as partículas que haviam usado anteriormente para atingir os pulmões e criaram variantes que tinham diferentes arranjos de um revestimento de superfície chamado polietilenoglicol (PEG). Eles testaram 15 dessas partículas e encontraram uma que foi capaz de evitar ser pega no fígado ou nos pulmões, e que pode efetivamente se acumular nas células endoteliais da medula óssea. Eles também mostraram que o RNA transportado por essa partícula pode reduzir a expressão de um gene alvo em até 80 por cento.

p Os pesquisadores testaram essa abordagem com dois genes que eles acreditavam que poderiam ser benéficos para derrubar. O primeiro, SDF1, é uma molécula que normalmente impede que as células-tronco hematopoéticas saiam da medula óssea. Desligar esse gene pode ter o mesmo efeito que as drogas que os médicos costumam usar para induzir a liberação de células-tronco hematopoéticas em pacientes que precisam se submeter a tratamentos de radiação para câncer no sangue. Essas células-tronco são posteriormente transplantadas para repovoar as células sanguíneas do paciente.

p "Se você tem uma maneira de derrubar SDF1, você pode causar a liberação dessas células-tronco hematopoéticas, o que pode ser muito importante para um transplante para que você possa colher mais do paciente, "Mitchell diz.

p Os pesquisadores mostraram que quando usaram suas nanopartículas para derrubar SDF1, eles poderiam aumentar a liberação de células-tronco hematopoiéticas em cinco vezes, que é comparável aos níveis alcançados pelas drogas que agora são usadas para aumentar a liberação de células-tronco. Eles também mostraram que essas células podem se diferenciar com sucesso em novas células sanguíneas quando transplantadas para outro camundongo.

p "Estamos muito entusiasmados com os resultados mais recentes, "diz Langer, que também é Professor do Instituto David H. Koch no MIT. "Anteriormente, desenvolvemos abordagens de síntese e triagem de alto rendimento para atingir as células do fígado e dos vasos sanguíneos, e agora neste estudo, a medula óssea. Esperamos que isso leve a novos tratamentos para doenças da medula óssea, como mieloma múltiplo e outras doenças. "

p Combatendo doenças cardíacas

p O segundo gene que os pesquisadores almejaram para o knockdown é chamado MCP1, uma molécula que desempenha um papel fundamental nas doenças cardíacas. Quando a MCP1 é liberada pelas células da medula óssea após um ataque cardíaco, estimula uma inundação de células imunológicas para deixar a medula óssea e viajar para o coração, onde eles promovem a inflamação e podem levar a mais danos ao coração.

p Em um estudo com ratos, os pesquisadores descobriram que a entrega de RNA que tem como alvo a MCP1 reduziu o número de células do sistema imunológico que foram para o coração após um ataque cardíaco. Os camundongos que receberam este tratamento também mostraram melhora na cicatrização do tecido cardíaco após um ataque cardíaco.

p "Agora sabemos que as células imunológicas desempenham um papel fundamental na progressão do ataque cardíaco e da insuficiência cardíaca, "Mitchell diz." Se pudéssemos desenvolver estratégias terapêuticas para impedir que as células imunológicas que se originam da medula óssea chegassem ao coração, pode ser um novo meio de tratar ataques cardíacos. Esta é uma das primeiras demonstrações de uma abordagem baseada em ácido nucléico para fazer isso. "

p Em seu laboratório na Universidade da Pensilvânia, Mitchell agora está trabalhando em novas nanotecnologias que têm como alvo a medula óssea e as células do sistema imunológico para o tratamento de outras doenças, especialmente cânceres de sangue, como mieloma múltiplo.