p Uma equipe de pesquisadores do Center for Soft and Living Matter, dentro do Institute of Basic Science (IBS, Coreia do Sul) e afiliada ao Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Ulsan (UNIST), descobriu uma nova abordagem para alvejar e matar seletivamente vários tipos de células cancerosas. p Os lisossomos são pequenos sacos preenchidos com um grande número de enzimas e ácido que trabalham para quebrar e reciclar componentes celulares danificados e indesejados. Em outras palavras, eles são simultaneamente um recipiente de resíduos da célula e um centro de reciclagem. Tipicamente, os lisossomos se livram dos subprodutos desse processo de degradação, liberando-os para fora da célula. Liberar o lixo para fora só faz sentido. Por exemplo, imagine coletar todo o lixo de sua casa em uma lixeira e, em seguida, esvaziar a mesma lixeira bem no chão da cozinha, tornando suas condições de vida miseráveis. De forma similar, perfurar os lisossomos e liberar seus conteúdos tóxicos dentro da célula danifica os componentes celulares além do reparo que, em casos extremos, pode desencadear a morte celular.

p Uma vez que os lisossomos cancerosos são mais fáceis de danificar do que os lisossomas de células saudáveis, os cientistas têm procurado usar essa estratégia como uma alternativa promissora para o tratamento de cânceres resistentes aos tratamentos convencionais. Contudo, apenas um punhado de potenciais terapêuticos podem ter como alvo os lisossomos, e a maioria deles carece de seletividade para o câncer.

p Publicado em Nature Nanotechnology , este estudo mostra que nanopartículas cobertas com uma mistura de moléculas carregadas positivamente [+] e negativamente [-] podem matar seletivamente as células cancerosas, visando seus lisossomas. A morte de células cancerosas resulta de uma notável sucessão de fenômenos de transporte e agregação, começando com a formação de pequenos agrupamentos de nanopartículas nas superfícies das células e culminando com a montagem de cristais de nanopartículas de tamanho mícron dentro dos lisossomos do câncer. Cristais de nanopartículas induzem inchaço lisossomal, perda gradual da integridade das membranas lisossomais, e, finalmente, morte celular.

p "Nesse trabalho, aproveitamos o sistema de gerenciamento de resíduos desregulamentado das células cancerosas para atuar como uma "linha de montagem em nanoescala" para a construção de cristais de nanopartículas de alta qualidade que destroem os próprios "reatores" lisossomais que lhes permitiram crescer em primeiro lugar, "diz Bartosz A. Grzybowski, co-autor do estudo.

p A agregação de nanopartículas de carga mista é favorecida pelo ambiente ácido típico das células cancerosas. "Células não cancerosas, Contudo, também internalizam nanopartículas de carga mista, mas a agregação de nanopartículas é limitada. As nanopartículas transitam rapidamente pelas rotas de reciclagem e são eliminadas dessas células, "explica Kristiana Kandere-Grzybowska, co-autor do estudo.

p "Nossas conclusões são baseadas em uma comparação de treze sarcomas diferentes, melanoma, linhas de células de carcinoma de mama e de pulmão com quatro tipos de células não cancerosas, "acrescenta o primeiro autor do estudo, Magdalena Borkowska. "As nanopartículas foram eficazes contra todas as treze linhas de câncer, embora não prejudique as células não cancerosas. "

p A agregação das nanopartículas à medida que transitam pelo sistema endolisossômico das células cancerosas é um processo complexo. A equipe descobriu que nanopartículas com uma composição de superfície de cerca de 80% [+] e 20% [-] ligantes apresentam seletividade ideal para o câncer. O fato de que ligantes carregados negativamente também são sensíveis ao pH parece ser a chave para a seletividade do câncer. No pH ácido, encontrados em torno das células cancerosas e dentro dos lisossomas, esses ligantes são protonados e propensos a interagir com ligantes semelhantes nas nanopartículas vizinhas, promovendo assim a sua agregação. O equilíbrio entre as interações atraentes - as ligações entre os ligantes [-] e as fortes interações entre os núcleos das nanopartículas - e as repulsões eletrostáticas entre os ligantes [+] nas partículas vizinhas determinam a extensão da agregação das nanopartículas. Geral, as interações entre as partículas, as proteínas séricas e o ambiente interno das células trabalham em conjunto para prejudicar os lisossomos cancerígenos.

p "Os aglomerados de nanopartículas podem alterar a composição lipídica da membrana do lisossoma, afetar sua integridade e torná-lo menos robusto mecanicamente. Inesperadamente, nossa equipe também descobriu que algumas proteínas, como as moléculas de sinalização de crescimento celular mTORC1, são deslocados (e, portanto, inibidos) da superfície dos lisossomos cancerosos contendo nanopartículas. Isso é importante porque o crescimento e a divisão das células cancerosas requerem mTORC1, e as nanopartículas estão desligando-o apenas nas células cancerosas, "explica Kandere-Grzybowska.

p Embora as nanopartículas individuais tenham aproximadamente o mesmo tamanho de uma molécula de proteína média, e, portanto, muito pequeno para ser visto com a maioria das abordagens de microscopia dinâmica de células vivas, os cristais compostos por várias nanopartículas podem ser observados. A equipe usou uma combinação de abordagens complementares, incluindo microscopia de campo escuro, microscopia de reflexão confocal, e TEM, bem como abordagens bioquímicas e computacionais para avaliar o impacto total de nanopartículas de carga mista em organelas lisossomais.

p Este estudo abre novas direções de pesquisa. A estratégia de carga mista pode ser aplicada a outros tipos de nanopartículas, como partículas à base de polímero, dendrímeros ou nanopartículas de óxido de ferro. Outra etapa importante será testar a eficácia das nanopartículas de carga mista contra tumores em modelos animais.