p Tratamentos de câncer personalizados e melhores implantes ósseos podem crescer a partir de técnicas demonstradas pelos alunos de graduação Stephen W. Morton e Nisarg J. Shah, que estão trabalhando no laboratório da professora de engenharia química Paula Hammond no MIT. p O trabalho de Morton concentra-se no desenvolvimento de nanopartículas portadoras de drogas para atingir cânceres difíceis de tratar - como o câncer de mama triplo-negativo (TNBC) - enquanto Shah desenvolve revestimentos que promovem melhor adesão para implantes ósseos.

p Seu trabalho compartilha uma abordagem baseada em materiais que usa montagem camada por camada de nanopartículas e revestimentos. Esta abordagem fornece liberação controlada de componentes desejáveis ​​de drogas de quimioterapia para fatores de crescimento ósseo. O uso de materiais naturais promete reduzir os efeitos colaterais prejudiciais.

p “Temos todas essas diferentes áreas nas quais buscamos abordar diferentes problemas relacionados à saúde humana, certamente no contexto da pesquisa do câncer, que é uma grande parte do laboratório agora, "Shah diz." Além disso, também estamos estudando como podemos melhorar as maneiras pelas quais várias doenças e lesões de pacientes são tratadas de uma forma que melhore os padrões clínicos atuais. "

p No entanto, pode levar de cinco a sete anos para passar do sucesso pré-clínico em animais de laboratório, passando por testes clínicos em humanos, e chegar ao público.

p "Camada por camada nos permite introduzir materiais muito específicos na superfície de vários substratos, seja uma nanopartícula, seja um implante, desde a nanoescala para a macroescala, "Shah explica." Fomos capazes de introduzir todos os tipos de propriedades diferentes, depositando materiais muito específicos em substratos, modificar suas propriedades de superfície e, eventualmente, fazer com que façam coisas muito específicas no contexto dos aplicativos. "

p Visando cânceres difíceis de tratar

p Quando entregue por meio de liberação escalonada no tempo de uma nanopartícula à base de lipossoma, os medicamentos de quimioterapia erlotinibe e doxorrubicina encolheram tumores em camundongos, Morton e seus colegas relataram em um artigo recente. Uma camada de ácido hialurônico promove a passagem de nanopartículas pelo corpo, enquanto o folato ligado à sua casca ajuda as nanopartículas a se ligarem aos receptores nas células cancerosas. O estudo teve como alvo dois tipos de câncer difíceis de tratar:TNBC e câncer de pulmão de células não pequenas. Morton foi co-autor principal com Michael J. Lee no grupo do professor de biologia Michael B. Yaffe no MIT; Shah foi um dos vários outros co-autores. Ambos Hammond, o professor David H. Koch em Engenharia, e Yaffe, o professor David H. Koch em Ciências, são membros do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT.

p Para um estudo anterior, liderado pelo associado de pós-doutorado Zhou J. "Jason" Deng no grupo de Hammond, Morton fazia parte de uma equipe que demonstrou progresso na luta contra o TNBC com uma nanopartícula em camadas. Eles usaram biopolímeros biodegradáveis ​​e lipossomas aprovados pela FDA para criar nanopartículas feitas de um núcleo portador de droga e uma camada externa contendo curto RNA de interferência (siRNA). O siRNA se liga a um gene na célula cancerosa e bloqueia a produção de uma proteína que elimina os medicamentos da quimioterapia. Shah também fazia parte dessa equipe.

p "Estamos tentando projetar esses sistemas que liberam terapias em combinação que funcionem juntos de uma maneira que tenha esse benefício aprimorado. Estamos projetando esses sistemas com foco em materiais para liberá-los de maneiras que envolvam uma célula cancerosa e matem de uma forma mais eficaz, onde as drogas atuam juntas e o fazem com um efeito mais potente, "Morton diz.

p Em vários estudos publicados a partir de 2011, Hammond e seus colegas mostraram como os revestimentos podem ser colocados camada por camada para atingir as células tumorais e controlar a liberação da droga do núcleo. Esta abordagem tem a vantagem de aumentar a força do medicamento contra a célula tumoral e diminuir os efeitos colaterais prejudiciais. No trabalho de siRNA, Deng, Morton, e colegas identificaram poli-L-arginina (PLA) como um candidato promissor porque oferecia a capacidade de transportar uma grande quantidade de siRNA, além de oferecer estabilidade de filme e baixa toxicidade para células normais. No estudo, eles estimaram que suas nanopartículas continham cerca de 3, 500 moléculas de siRNA por camada com revestimento de superfície de aproximadamente 95 por cento. Uma camada adicional de ácido hialurônico deu às nanopartículas a capacidade "furtiva" de viajar através do sangue até o local do tumor em estudos com animais vivos. "O resultado aqui demonstra que um gene alvo dentro do tumor pode ser efetivamente silenciado após um único, administração sistêmica de nanopartículas de LbL de siRNA, " eles escreveram.

p Implantes de fortalecimento, melhorando a entrega de drogas

p Shah foi o autor principal de vários artigos sobre estudos de implantes ósseos, mostrando em 2013 Ciência, Medicina Translacional relatam que os revestimentos em camadas contendo proteína morfogenética óssea – 2 (BMP-2) e hidroxiapatita (HAP) produziram uma ligação mais forte dos implantes aos ossos em camundongos. Morton também fazia parte dessa equipe.

p "Em uma pequena porcentagem das pessoas, o implante não se liga muito bem ao tecido ósseo hospedeiro existente e faz com que o implante falhe, "Shah explica. Significativamente, os revestimentos promoveram o crescimento de novo tecido ósseo diretamente sobre os implantes, indicando um potencial para substituir a costura de cimento que liga os implantes atuais ao osso natural. Outra etapa que pode ser incluída na técnica camada por camada é adicionar antibióticos ou polímeros antimicrobianos que podem prevenir a infecção.

p Morton diz que se juntou à colaboração Hammond-Yaffe depois que o grupo de Yaffe mostrou que a administração de erlotinibe e doxorrubicina de forma escalonada aumentou o efeito de cada medicamento quimioterápico contra o câncer, mas quando administrado de forma independente, eles não funcionaram tão bem. "Na forma livre, sempre que você aplicá-lo a um sistema biológico, como um camundongo ou humano, as drogas são eliminadas rapidamente e não vão aonde precisam, "Morton explica." Estávamos tentando encontrar maneiras melhores de administrar essas drogas de uma forma que promovesse essa bela sinergia que eles observavam na cultura. "

p Morton fez as nanopartículas ele mesmo, trabalhou com colegas para analisar culturas de laboratório e conduziu experimentos em ratos no Instituto Koch. Os experimentos mostraram redução do tumor em camundongos após 32 dias de recebimento das nanopartículas, liberando erlotinibe e doxorrubicina de forma escalonada no tempo. Em contraste, o crescimento do tumor continuou em ambos os camundongos não tratados, bem como ratos que receberam apenas uma única droga, doxorrubicina. Os estudos em animais envolveram a injeção de células cancerosas humanas em camundongos. Um estudante de graduação do quarto ano, Morton tem mais um ano para defender sua tese e concluir o doutorado.

p Pesquisadores do laboratório de Hammond desenvolveram no ano passado uma técnica baseada em spray para aplicar camadas sobre nanopartículas geradas pelo processo PRINT (Replicação de partículas em modelos não umectantes), que foi iniciado por Joseph DeSimone na Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. Morton foi o autor principal desse artigo, que mostrou que o revestimento das nanopartículas com ácido hialurônico funcionalizou-as para aderir aos receptores CD44 nas células TNBC (BT-20).

p "Unir as tecnologias PRINT e spray-LbL permite a fabricação de medicamentos com controle requintado sobre a composição das partículas, geometria, e propriedades de superfície, fornecendo uma plataforma empolgante para a fabricação em grande escala de partículas multifuncionais altamente controladas, ", relatam. Tanto a demão em spray quanto as tecnologias PRINT estão sendo comercializadas.

p Morton e Shah também colaboraram no ano passado em um estudo de nanopartículas em camadas direcionadas contra o osteossarcoma, uma forma de câncer ósseo com baixa taxa de tratamento. Seus experimentos mostraram redução do tumor, e em alguns casos, eliminação, em camundongos do tratamento com nanopartículas carregando uma combinação de quimioterapia (doxorrubicina) e direcionamento de tumor (alendronato). "Para alcançar isto, um polieletrólito, poli (ácido acrílico) (PAA), foi funcionalizado com um bisfosfonato, alendronato, e subsequentemente montado eletrostaticamente em um revestimento de nanopartículas, "relataram. Usando materiais clinicamente seguros, camundongos tratados com nanopartículas direcionadas a células tumorais de osteossarcoma exibiram volume tumoral reduzido em comparação com as nanopartículas de controle de lipossoma carregadas com doxorrubicina não revestidas.

p Restaurando o crescimento ósseo

p Xá, que defendeu com sucesso sua tese de doutorado em maio, usa a tecnologia camada por camada para regenerar o tecido danificado por lesão ou defeito congênito, bem como uma melhor ligação de implantes - como joelhos artificiais ou ossos do quadril - aos tecidos naturais.

p "Também analisamos a obtenção dessas estruturas de andaimes que podem ser colocadas dentro do corpo no local de uma lesão, "Shah diz." Nós revestimos os andaimes usando a abordagem camada por camada, depositar uma camada de polímero, seguido por uma camada de droga biológica que pode induzir a diferenciação de células-tronco que estão presentes no corpo para formar células que podem começar a secretar tipos de tecido muito específicos. "Uma vez ativado, as células-tronco podem gerar vasos sanguíneos ou ossos, e curar defeitos no corpo.

p Hammond e Shah patentearam alguns de seus trabalhos e uma startup, LayerBio, está tentando comercializar alguns aspectos do trabalho em engenharia de tecido ósseo e distribuição de medicamentos a partir de curativos. Essas bandagens podem ajudar pacientes diabéticos ou soldados feridos. Shah está atuando como consultor da empresa. Ele também continuará no Hammond Lab como pós-doutorado para supervisionar um novo projeto.

p No laboratório, Shah montou nanopartículas, fez andaimes ósseos e andaimes revestidos e implantes usando tecnologia de camada por camada. Um componente importante é um polímero que se quebra na presença de água, uma propriedade do material chamada degradabilidade hidrolítica. Isso permite que o andaime se dissolva naturalmente à medida que um novo osso se forma para substituí-lo. Os polímeros podem ser modificados para quebrar mais rápido ou mais lento.

p O próximo passo de uma perspectiva de pesquisa é reproduzir os resultados encontrados em estudos de camundongos e coelhos em pequenos animais e em animais maiores, como cães ou cabras. "Estamos confiantes na tecnologia, portanto, sabemos o que precisamos fazer para fazer esses grandes estudos em animais para provar que, em última análise, podemos usá-los em pacientes. Esta é uma etapa necessária para qualquer abordagem com base terapêutica, "Shah explica.

p Morton espera que haja interesse suficiente nas nanopartículas decoradas com folato com a combinação de duas drogas erlotinibe e doxorrubicina para saltar para testes clínicos em humanos sem estudos maiores em animais. "Essa também pode ser uma possibilidade, " ele disse.

p As colaborações contínuas com o Brigham and Women's Hospital e o Massachusetts General Hospital estão testando a plataforma de folato dupla-droga contra tumores em camundongos causados ​​por células TNBC implantadas neles. As células cancerosas primárias foram isoladas de mulheres que tiveram o câncer.

p "Não existe realmente uma terapia específica para câncer de mama triplo-negativo (TNBC), "Shah explica. Uma possibilidade pode ser um processo de aprovação acelerado por meio do FDA para obter a nova abordagem para a clínica ainda mais rápido (talvez dois anos), porque há uma tremenda necessidade de uma estratégia terapêutica específica para o TNBC. "Isso seria o primeiro da classe nesse sentido, " ele adiciona.

p Morton tem mais um ano para terminar o doutorado. Shah e Morton trabalham muito com animais:eles usam marcação fluorescente de proteínas, drogas, nanopartículas, e substratos para rastrear o que acontece uma vez que são implantados em animais de teste, particularmente como eles são distribuídos nas diferentes partes do corpo. "Nós examinamos isso extensivamente, "Shah diz. Progresso do tumor, por exemplo, é rastreado usando micro CT - essencialmente uma tomografia computadorizada do animal. A mesma imagem pode ser usada para rastrear a formação óssea.

p Embora seus estudos anteriores não avaliassem suas nanopartículas quanto à toxicidade para células não cancerosas, um estudo anterior de câncer em ratos mostrou nanopartículas acumuladas no fígado, rins, e cérebro. "Estaremos avaliando a toxicidade fora do alvo, mas também nos permitiu envolver em colaborações para o tratamento de outros tipos de doenças, "Morton diz. Uma nova colaboração com um investigador clínico do Koch Institute, Scott Floyd, está olhando para o glioblastoma, um câncer no cérebro. Os pesquisadores vão estudar a toxicidade e procurar alvos genéticos de câncer em tumores de glioblastoma, a fim de entregar inibidores que são específicos para esse câncer. "A beleza do siRNA é que você pode direcioná-lo a essencialmente qualquer gene. Você pode modificar a sequência que incorpora em seu siRNA, e então você pode direcioná-lo para qualquer gene que deseja desligar ou controlar a expressão de, "Morton diz." Em combinação com quimioterápicos tradicionais, por exemplo, você pode realmente criar uma série de combinações diferentes que são muito poderosas. "

p Dando um soco de nocaute

p Não está claro por quanto tempo o efeito inibidor do siRNA permanece ativo contra uma célula cancerosa alvo, Morton explica. "É por isso que essas terapias combinadas são boas, "ele diz." Se você pode induzir este tipo de perda de proteína a curto prazo, ou o que quer que esteja causando o problema, em seguida, exponha-o a uma segunda droga para o golpe de nocaute, isso pode ser tudo que você precisa. Mas eu acho que ainda há muito a ser eliminado na comunidade sobre por quanto tempo diferentes siRNAs e diferentes alvos de genes podem ser suprimidos. "

p Como dois pacientes com câncer não têm o mesmo perfil genético, eles podem ter o mesmo tipo de câncer, mas com genes diferentes impulsionando o crescimento agressivo. Com base na triagem genética para identificar os motivadores específicos para pacientes individuais, O siRNA pode ser projetado para direcioná-los especificamente. "Nossa tecnologia pode fornecer esses medicamentos muito bem e pode fazê-lo de uma forma que irá incorporar de forma independente todos esses diferentes tipos de terapêutica para a medicina personalizada, "Morton diz.

p "Certamente, uma vez que o driver é identificado, podemos voltar e projetar tipos específicos de terapia para esses pacientes, "Shah diz. p Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.