p (PhysOrg.com) - A água é essencial para mais do que suas inúmeras funções biológicas, químico, geológico, e outros processos físicos. Ter uma descrição precisa da água estrutura é fundamental para a construção de simulações precisas de eventos moleculares, incluindo o enovelamento de proteínas, ligação de substrato, reconhecimento macromolecular, e formação complexa. Um importante passo à frente na criação de tal descrição foi demonstrado na Stanford University School of Medicine, onde os pesquisadores descobriram que a polarização aumenta a estrutura ordenada da água. Suas descobertas terão um impacto significativo nos processos biológicos. p O Dr. Gaurav Chopra e o professor Michael Levitt, do Departamento de Biologia Estrutural, usaram simulações de dinâmica molecular envolvendo um campo de força polarizável mecânico quântico de última geração (QMPFF3) para estudar a hidratação do buckminsterfullereno, a menor nanosfera hidrofóbica amplamente conhecida como buckyball ou C ₆₀ . (Moléculas hidrofóbicas como os fulerenos são repelidas pela água, e tendem a ser apolares e eletricamente neutros.)

p Havia muitos desafios a serem superados no projeto e implementação de simulações de dinâmica molecular baseadas em QMPFF3 - especialmente para estudar o comportamento das moléculas de água próximas a superfícies hidrofóbicas em detalhes atômicos e resolução de tempo de subpicosegundos. “O primeiro foi a necessidade de usar um campo de força polarizável adequado, ”Explica Chopra. “Existem vários - por exemplo, AMEBA, versões polarizáveis ​​de OPLS, ÂMBAR, e CHARMM - mas todos eles são empíricos, tendo sido parametrizados para se ajustar aos dados experimentais, conforme apresentado pela primeira vez por Warshel e Lifson em um artigo de 1968 discutindo seus campo de força consistente . Queríamos usar um campo de força ab initio que fosse menos sensível à parametrização arbitrária. ”Embora tal campo de força tenha sido desenvolvido pela Algodign, LLC em Moscou, não estava disponível academicamente. Contudo, visitando a Algodign na Rússia há três anos, e com a intervenção de Levitt, eles obtiveram direitos acadêmicos.

p “Começamos adaptando o programa QMPFF3, AlgoMD, para trabalhar em vários núcleos em nosso supercomputador Linux (BioX ² ) ”Chopra continua. “Então, vários testes precisaram ser feitos para obter a configuração correta do protocolo de equilíbrio com o conjunto correto de parâmetros para temperatura normal e controle de pressão, juntamente com a seleção do tipo de átomo mais relevante para o fulereno usar. A escolha do sistema de teste ideal foi fácil, pois o laboratório de Levitt havia trabalhado anteriormente nesta molécula com campos de força empíricos não polarizáveis. ”

p O desafio final era encontrar um método para visualizar a estrutura da água ao redor do fulereno. “O método mais popular para estudar a estrutura da água em torno de qualquer soluto usava uma função de distribuição radial unidimensional que calcula a média do número de átomos O e H da água a uma distância específica para aumentar a relação sinal / ruído, ”Chopra explica. “Esta função de distribuição radial unidimensional esconde muitos recursos do mapa de densidade tridimensional em torno de qualquer soluto de formato arbitrário. Diante dessas limitações e para dar conta da simetria da bola de futebol de C ₆₀ nós introduzimos o Função de Distribuição Azimutal para visualizar a densidade O e H distribuída como está em camadas esféricas concêntricas. ”

p Para enfrentar esses desafios, a equipe dependia de uma longa história de pesquisas relacionadas. “Desde o trabalho pioneiro no campo de força consistente desenvolvido por Shneior Lifson há mais de 50 anos, o modelo de um átomo é um núcleo com carga parcial. Acreditamos que chegou a hora de avançar para uma representação mais realista de um átomo como um núcleo e uma nuvem de elétrons de massa zero exponencialmente distribuída em torno dele. ”A implementação dessa representação no QMPFF3 permitiu que o efeito da polarização fosse modelado corretamente. “We studied the structure of polarized water around polarized Buckminsterfullerene to show that polarization induces a strong hydrophobic effect; this has been under-represented by the limitations due to approximate modeling of atomic interactions in the empirical force fields widely used for the past decades.”

p The sensitivity of their novel method for detecting surface roughness shows that the hydrophobic effect is much stronger at short- and long-range for QMPFF3 compared to empirical force fields simulations. Por esta razão, QMPFF3 is expected to have a profound effect in understanding key biological processes like protein folding. “Using a novel and highly sensitive method to measure surface roughness and detect water ordering, we show that accurate modeling of solute and solvent polarization results in a stronger hydrophobic effect, ” Chopra summarizes.

p Apart from the azimuthal distribution functions developed to analyze the results, another challenge was to make suitable choices in the simulation protocol to significantly enhance the physical reality of the C ₆₀ –water system. “The van der Waals equivalent for QMPFF3 is the combination of exchange and dispersion terms in QMPFF3. We used aromatic atom types for C ₆₀ that were reparameterized by simple model correction using coupled-cluster with single and double and perturbative triple excitations data in QMPFF3. We also used long-range dispersion correction terms for total energy and pressure caused by truncation of dispersion forces.” Chopra stresses that the study was computationally very intensive, and would not have been possible without the National Science Foundation-supplied BioX ² supercomputer.

p Chopra also points out that while QMPFF3 is one of the best polarizable force fields available today, as it is a general purpose ab initio force field which has been parameterized using only quantum mechanical data to successfully reproduce the experimental data for a large array of chemical compounds in all three phases of matter, it is not perfect. “We can reparameterize certain special atom types using a higher level and more accurate quantum mechanical data as well as introduce new atom types for specific applications. The functional form may also need to be modified to further increase the physically realistic representation of the non-bonded parts of the force field currently modeled as dispersion, intercâmbio, electrostatics and induction, ”Ele observa. “These advances could significantly improve the performance of this state-of-the-art polarizable force field.”

p Por outro lado, Chopra points out, “By adapting the QMPFF3 program on GPUs one could significantly increase its computational performance to study much larger systems of interest at biologically relevant timescales. Based on our tests, QMPFF3 is about 10 times slower than the empirical force field simulations to study protein-water systems on commodity clusters. We therefore think it is important to make advances to simultaneously improve the physical reality as well as increase the computational efficiency of the current state-of-the-art polarizable force field.”

p Chopra sees the team’s findings as relevant to a wide range of possible applications. “Our work is at the intersection of material science, nanotechnology and fundamental interactions in protein folding. The nature of the hydrophobic effect forms the basis of protein folding simulations and fullerenes are perfect model systems to study the affect of such interactions. Além disso, polarization has always been neglected or modeled incorrectly – but our results show the importance of polarization resulting in stronger short- and long-range hydrophobic interactions.”

p Chopra acknowledges that while their findings are not directly applicable to the development of fullerene-based biosensors as such, biosensors are made using water-soluble fullerene derivatives. “Having discovered the correct way to include of polarization for your system of interest to make it physically realistic could significantly advance the selection of suitable groups to be attached to fullerenes for many applications, including biosensors, as well as for significantly advancing the process of drug discovery. Our result can be used as a quick way to include the effect of the arrangement of water molecules based on the surface topology of a hydrophobic binding pocket. Em geral, the accurate treatment of polarization to include the affect of solvent in the binding pocket will potentially be useful for advancing computational drug design.” Chopra is also very interested to study the effect of polarization on biological systems like proteins in non-homogenous solvent simulations.

p “Ours is a very general technique and any system can be studied with the simulation and analysis methods of this paper, Chopra concludes. “Since QMPFF3 is a general-purpose polarizable force field and, for studying any system, it gives a physically realistic treatment to include polarization, which is essential for any biological system as they are always present in a polar medium like water. Também, our method to study water structure is a significant advance over currently used techniques and should be used to visualize water structure around any arbitrary shaped solute.” p Copyright 2011 PhysOrg.com.
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