p Cientistas da Universidade de Cambridge desenvolveram uma plataforma que usa nanopartículas conhecidas como estruturas metal-orgânicas para entregar um agente anticâncer promissor às células. p Pesquisa liderada pelo Dr. David Fairen-Jimenez, do Departamento de Engenharia Química e Biotecnologia de Cambridge, indica que estruturas metal-orgânicas (MOFs) podem apresentar uma plataforma viável para a entrega de um agente anticâncer potente, conhecido como siRNA, às células.

p Ácido ribonucleico de pequena interferência (siRNA), tem o potencial de inibir genes causadores de câncer superexpressos, e tornou-se um foco cada vez maior para cientistas em busca de novos tratamentos para o câncer.

p O grupo de Fairen-Jimenez usou simulações computacionais para encontrar um MOF com o tamanho de poro perfeito para transportar uma molécula de siRNA, e isso quebraria uma vez dentro de uma célula, liberar o siRNA para seu alvo. Seus resultados foram publicados hoje na revista Cell Press, Chem .

p Alguns cânceres podem ocorrer quando genes específicos dentro das células causam superprodução de proteínas específicas. Uma maneira de resolver isso é bloquear a via de expressão do gene, limitar a produção dessas proteínas.

p As moléculas de SiRNA podem fazer exatamente isso - ligar-se a moléculas mensageiras de genes específicos e destruí-las antes que possam dizer à célula para produzir uma determinada proteína. Este processo é conhecido como 'knockdown do gene'. Os cientistas começaram a se concentrar mais em siRNAs como potenciais terapias contra o câncer na última década, já que eles oferecem uma solução versátil para o tratamento de doenças - tudo que você precisa saber é a sequência do gene que deseja inibir e pode fazer o siRNA correspondente que o quebrará. Em vez de projetar, sintetizando e testando novos medicamentos - um processo incrivelmente caro e demorado - você pode fazer algumas mudanças simples na molécula de siRNA e tratar uma doença totalmente diferente.

p Um dos problemas com o uso de siRNAs para tratar doenças é que as moléculas são muito instáveis ​​e muitas vezes são quebradas pelos mecanismos de defesa natural da célula antes que possam atingir seus alvos. As moléculas de SiRNA podem ser modificadas para torná-las mais estáveis, mas isso compromete sua capacidade de derrubar os genes-alvo. Também é difícil colocar as moléculas nas células - elas precisam ser transportadas por outro veículo que atue como um agente de entrega.

p Os pesquisadores de Cambridge usaram uma nanopartícula especial para proteger e entregar siRNA às células, onde eles mostram sua capacidade de inibir um gene alvo específico.

p Fairen-Jimenez lidera a pesquisa de materiais avançados, com um foco particular em MOFs:compostos 3-D de automontagem feitos de blocos de construção metálicos e orgânicos conectados entre si.

p Existem milhares de tipos diferentes de MOFs que os pesquisadores podem fazer - existem atualmente mais de 84, 000 estruturas MOF no Cambridge Structural Database com 1000 novas estruturas publicadas a cada mês - e suas propriedades podem ser ajustadas para fins específicos. Ao alterar os diferentes componentes da estrutura do MOF, pesquisadores podem criar MOFs com diferentes tamanhos de poros, estabilidades e toxicidades, permitindo-lhes projetar estruturas que podem transportar moléculas como siRNAs em células sem efeitos colaterais prejudiciais.

p "Com a terapia tradicional do câncer, se você estiver desenvolvendo novos medicamentos para tratar o sistema, estes podem ter comportamentos diferentes, geometrias, tamanhos, e então você precisa de um MOF que seja ideal para cada um desses medicamentos individuais, "diz Fairen-Jimenez." Mas para siRNA, depois de desenvolver um MOF útil, você pode, em princípio, usar isso para uma gama de diferentes sequências de siRNA, tratar doenças diferentes. "

p "Pessoas que fizeram isso antes usaram MOFs que não têm uma porosidade grande o suficiente para encapsular o siRNA, então muito provavelmente está preso do lado de fora, "diz Michelle Teplensky, ex-Ph.D. estudante do grupo de Fairen-Jimenez, quem realizou a pesquisa. "Usamos um MOF que poderia encapsular o siRNA e quando ele é encapsulado você oferece mais proteção. O MOF que escolhemos é feito de um nó de metal à base de zircônio e fizemos muitos estudos que mostram que o zircônio é bastante inerte e não t causar quaisquer problemas de toxicidade. "

p Usar um MOF biodegradável para a entrega de siRNA é importante para evitar o acúmulo indesejado das estruturas, uma vez que tenham feito seu trabalho. O MOF que Teplensky e a equipe selecionaram se decompõe em componentes inofensivos que são facilmente reciclados pela célula sem efeitos colaterais prejudiciais. O grande tamanho de poro também significa que a equipe pode carregar uma quantidade significativa de siRNA em uma única molécula de MOF, mantendo a dosagem necessária para derrubar os genes muito baixa.

p "Um dos benefícios de usar um MOF com poros tão grandes é que podemos obter um muito mais localizado, dose mais alta do que outros sistemas exigiriam, "diz Teplensky." SiRNA é muito poderoso, você não precisa de uma grande quantidade dele para obter uma boa funcionalidade. A dose necessária é inferior a 5% da porosidade do MOF. "

p Um problema com o uso de MOFs ou outros veículos para transportar pequenas moléculas para as células é que muitas vezes elas são interrompidas pelas células a caminho de seu alvo. Esse processo é conhecido como aprisionamento endossomal e é essencialmente um mecanismo de defesa contra a entrada de componentes indesejados na célula. A equipe de Fairen-Jimenez adicionou componentes extras ao seu MOF para evitar que fiquem presos no caminho para a célula, e com isso, poderia garantir que o siRNA alcançasse seu alvo.

p A equipe usou seu sistema para derrubar um gene que produz proteínas fluorescentes na célula, então, eles puderam usar métodos de imagem de microscopia para medir como a fluorescência emitida pelas proteínas comparada entre as células não tratadas com o MOF e aquelas que foram. O grupo fez uso de experiência interna, colaborando com especialistas em microscopia de super-resolução, Professores Clemens Kaminski e Gabi Kaminski-Schierle, que também lideram pesquisas no Departamento de Engenharia Química e Biotecnologia.

p Usando a plataforma MOF, a equipe foi consistentemente capaz de prevenir a expressão do gene em 27%, um nível que se mostra promissor para o uso da técnica para derrubar genes do câncer.

p Fairen-Jimenez acredita que eles serão capazes de aumentar a eficácia do sistema e os próximos passos serão aplicar a plataforma aos genes envolvidos na causa dos chamados cânceres difíceis de tratar.

p "Uma das perguntas que sempre nos perguntam é 'por que você quer usar uma estrutura metal-orgânica para a saúde?', porque existem metais envolvidos que podem soar prejudiciais ao corpo, "diz Fairen-Jimenez." Mas nos concentramos em doenças difíceis, como cânceres difíceis de tratar, para os quais não houve melhora no tratamento nos últimos 20 anos. Precisamos ter algo que possa oferecer uma solução; apenas anos extras de vida serão muito bem-vindos. "

p A versatilidade do sistema permitirá que a equipe use o mesmo MOF adaptado para entregar diferentes sequências de siRNA e direcionar diferentes genes. Por causa de seu grande tamanho de poro, o MOF também tem potencial para fornecer vários medicamentos ao mesmo tempo, abrindo a opção de terapia combinada.