Dormindo entre milhares de cepas bacterianas em uma coleção de espécimes naturais no Instituto Herbert Wertheim UF Scripps de Inovação e Tecnologia Biomédica, vários frascos frágeis continham algo inesperado e possivelmente muito útil.



Escrevendo na revista Nature Chemical Biology , uma equipe liderada pelo químico Ben Shen, Ph.D., descreveu a descoberta de duas novas enzimas, aquelas com propriedades úteis únicas que poderiam ajudar na luta contra doenças humanas, incluindo o câncer. A descoberta, publicada na semana passada, oferece formas potencialmente mais fáceis de estudar e fabricar produtos químicos naturais complexos, incluindo aqueles que poderão tornar-se medicamentos.

A contribuição dos produtos químicos bacterianos para a história da descoberta de medicamentos é notável, disse Shen, que dirige o Centro de Descoberta de Produtos Naturais do instituto, uma das maiores coleções de produtos naturais microbianos do mundo.

“Poucas pessoas percebem que quase metade dos antibióticos e medicamentos anticâncer aprovados pela FDA no mercado são produtos naturais ou são inspirados neles”, disse Shen. "A natureza é o melhor químico para produzir estes produtos naturais complexos. Estamos aplicando modernas tecnologias genómicas e ferramentas computacionais para compreender a sua fascinante química e enzimologia, e isto está a levar a um progresso a uma velocidade sem precedentes. Estas enzimas são o exemplo mais recente e emocionante."

As enzimas que a equipe descobriu têm um nome descritivo – embora difícil de manejar. Eles são chamados de "oxigenases sem cofator". Isto significa que as enzimas bacterianas extraem o oxigênio do ar e o incorporam em novos compostos, sem a necessidade de metais típicos ou outros cofatores para iniciar a reação química necessária.

Esta nova forma de sintetizar substâncias defensivas conferiria uma vantagem de sobrevivência, permitindo ao organismo defender-se de infecções ou invasores. E como as enzimas são para os químicos o que as brocas ou as lâminas de serra são para um carpinteiro, elas oferecem aos cientistas novas maneiras de criar coisas úteis, disseram os primeiros autores do artigo, os pesquisadores de pós-doutorado Chun Gui, Ph.D., e Edward Kalkreuter, Ph.D. .

Mais imediatamente, a descoberta das enzimas, TnmJ e TnmK2, resolve um mistério persistente de como um potencial composto antibiótico e anticâncer que o laboratório Shen descobriu pela primeira vez em 2016, a tiancimicina A, alcançou tal potência, disseram Gui e Kalkreuter.

As enzimas permitem que as bactérias produzam compostos para atingir e quebrar o DNA, disse Gui. Isto seria imensamente útil para combater um vírus ou outro germe – ou para matar o cancro.

A Tiancimicina A está sendo desenvolvida como parte de uma terapia com anticorpos contra o câncer. Esses tipos de terapias combinadas de anticorpos e medicamentos representam uma nova abordagem em rápido crescimento para combater o câncer. Mas um passo crítico para usar a tiancimicina A como carga útil de um anticorpo é produzir o suficiente para estudá-la em maior escala. Isso foi um desafio.

"Mesmo depois de termos identificado os genes responsáveis ​​pela codificação da tiancimicina A, vários dos passos necessários para sintetizá-la não puderam ser previstos", disse Gui. “As duas enzimas descritas no presente estudo são altamente incomuns”.

A tiancimicina A foi encontrada pela primeira vez em uma bactéria que vive no solo, um tipo de Streptomyces da coleção de cepas do Natural Products Discovery Center. Para fabricar sua poderosa arma química, o organismo teve que resolver um problema. De alguma forma, teve que quebrar três ligações carbono-carbono altamente estáveis ​​e substituí-las por ligações carbono-oxigênio mais reativas. Durante muito tempo, os cientistas não conseguiram entender como as bactérias conseguiram esse feito.

Desvendar o mistério envolveu encontrar outras bactérias produtoras de produtos naturais semelhantes à tiancimicina A entre a coleção de 125.000 cepas bacterianas do Centro de Descoberta de Produtos Naturais do instituto e analisar seus genomas para procurar dicas evolutivas.

A coleção histórica estava há muito tempo guardada no porão de uma empresa farmacêutica, coletada ao longo de décadas após a descoberta da penicilina, na esperançosa corrida da comunidade científica para encontrar o próximo grande antibiótico. A coleção gerou vários medicamentos historicamente importantes ao longo dos anos, incluindo o antibiótico estreptomicina para tuberculose e o medicamento para transplante de órgãos sirolimus. Mas a maioria das cepas bacterianas liofilizadas da coleção permaneceram inexploradas em seus frascos de vidro.

Em 2018, Shen venceu um concurso para a coleção, para que pudesse ser investigada integralmente em ambiente acadêmico, onde fosse aberta à ciência. A sua equipa está agora a desenvolver formas de estudar as estirpes, ler os seus genomas e depositar a informação numa base de dados pesquisável para acesso da comunidade científica.

As modernas técnicas de sequenciação do genoma e de bioinformática estão a provar que pode haver até 30 agrupamentos de genes interessantes em cada estirpe de bactérias que estudam, e muitos deles codificam produtos naturais nunca antes documentados pelos cientistas, disse Shen, que é membro do Centro de Câncer de Saúde da UF.

A descoberta das novas enzimas sem cofatores é apenas o exemplo mais recente das riquezas químicas que estão na coleção do Wertheim UF Scripps Institute, disse Shen. A sua descoberta despertou um novo entusiasmo sobre a investigação mais aprofundada das razões pelas quais a química única evoluiu e as formas como pode ser útil.

"Esta publicação ressalta quantas surpresas a natureza ainda tem para nós", disse Shen, "ela pode nos ensinar muito sobre química e biologia fundamentais e nos fornecer as ferramentas e a inspiração que precisamos para traduzir descobertas laboratoriais em medicamentos que impactem a sociedade e abordem muitos problemas enfrentados pela humanidade."

Além de Shen, Gui e Kalkreuter, os autores do estudo, "Oxigenases sem cofator guiam a biossíntese de enediina fundida com antraquinona", incluem Yu-Chen Liu, Ph.D.; Gengnan Li, Ph.D.; Andrew D. Steele, Ph.D.; Dong Yang, Ph.D. do Instituto Wertheim UF Scripps, e Changsoo Chang, Ph.D., do Laboratório Nacional de Argonne.

Mais informações: Chun Gui et al, Oxigenases sem cofator guiam a biossíntese de enediina fundida com antraquinona, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01476-2
Informações do diário: Biologia Química da Natureza

Fornecido pela Universidade da Flórida