As "superbactérias" resistentes aos antibióticos que podem derrotar os esforços para as matar constituem uma crise urgente de saúde pública e, de acordo com os Centros de Controlo de Doenças, ocorrem mais de 2,8 milhões de infecções resistentes aos antibióticos todos os anos. Pesquisadores de todo o mundo estão lutando para enfrentar o desafio.



Uma equipe colaborativa de pesquisadores liderada pela Universidade de Massachusetts Amherst e incluindo cientistas da empresa biofarmacêutica Microbiotix anunciou recentemente que aprenderam com sucesso como sabotar uma peça-chave da maquinaria que os patógenos usam para infectar suas células hospedeiras e desenvolveram um teste para identificar os medicamentos da próxima geração para atingir esta maquinaria celular vulnerável e obter ganhos reais na saúde pública.

A estratégia típica no tratamento de infecções microbianas é atacar o patógeno com um antibiótico, que funciona entrando na célula prejudicial e matando-a. Isto não é tão fácil quanto parece, porque qualquer novo antibiótico precisa ser solúvel em água, para que possa viajar facilmente pela corrente sanguínea, e oleoso, para atravessar a primeira linha de defesa da célula patogênica, a membrana celular. Água e óleo, é claro, não se misturam, e é difícil desenvolver um medicamento que tenha ambas as características suficientes para ser eficaz.

A dificuldade também não para por aí, porque as células patogênicas desenvolveram algo chamado “bomba de efluxo”, que pode reconhecer antibióticos e então excretá-los com segurança da célula, onde não podem causar nenhum dano. Se o antibiótico não conseguir superar a bomba de efluxo e matar a célula, então o patógeno “lembra” a aparência daquele antibiótico específico e desenvolve bombas de efluxo adicionais para lidar com ele de forma eficiente – na verdade, tornando-se resistente a esse antibiótico específico.

Um caminho a seguir é encontrar um novo antibiótico, ou combinações deles, e tentar ficar um passo à frente das superbactérias.

“Ou podemos mudar nossa estratégia”, diz Alejandro Heuck, professor associado de bioquímica e biologia molecular na UMass Amherst e autor sênior do artigo. “Sou químico e sempre tive muito interesse em entender como as moléculas químicas interagem com os organismos vivos. Em particular, tenho focado minha pesquisa nas moléculas que tornam possível a comunicação entre um patógeno e a célula hospedeira que ele deseja. invadir."

Heuck e os seus colegas têm estado particularmente interessados ​​num sistema de comunicação denominado sistema de secreção Tipo 3, que, até agora, parece ser uma adaptação evolutiva única dos micróbios patogénicos.

Assim como a célula patogênica, as células hospedeiras também possuem paredes celulares espessas e difíceis de penetrar. Para quebrá-los, os patógenos desenvolveram uma máquina semelhante a uma seringa que primeiro secreta duas proteínas, conhecidas como PopD e PopB. Nem PopD nem PopB individualmente podem romper a parede celular, mas as duas proteínas juntas podem criar um “translocon” – o equivalente celular de um túnel através da membrana celular. Uma vez estabelecido o túnel, a célula patogênica pode injetar outras proteínas que realizam o trabalho de infectar o hospedeiro.

Todo esse processo é chamado de sistema de secreção Tipo 3 – e nada disso funciona sem o PopB e o PopD. "Se não tentarmos matar o patógeno", diz Heuck, "então não há chance de ele desenvolver resistência. Estamos apenas sabotando sua máquina. O patógeno ainda está vivo; é apenas ineficaz, e o hospedeiro tem tempo usar suas defesas naturais para se livrar do patógeno."

A questão, então, é como encontrar a molécula que pode bloquear a montagem do translocon?

Às vezes, as soluções chegam aos cientistas naqueles “momentos luminosos” quando de repente tudo faz sentido. Nesse caso, foi mais um momento de relâmpago.

Heuck e seus colegas perceberam que uma classe de enzimas chamada luciferases – semelhantes às que fazem com que os vaga-lumes brilhem à noite – poderia ser usada como marcador. Eles dividiram a enzima em duas metades. Metade foi para as proteínas PopD/PopB e a outra metade foi transformada em uma célula hospedeira.

Essas proteínas e hospedeiros projetados podem ser inundados com diferentes compostos químicos. Se a célula hospedeira acender repentinamente, isso significa que PopD/PopB rompeu com sucesso a parede celular, reunindo as duas metades da luciferase, fazendo-as brilhar. Mas se as células permanecerem escuras? “Então saberemos quais moléculas quebram o translocon”, diz Heuck.

Heuck é rápido em salientar que a investigação da sua equipa não só tem aplicações óbvias no mundo da indústria farmacêutica e da saúde pública, mas também avança a nossa compreensão de como exactamente os micróbios infectam células saudáveis. “Queríamos estudar como os patógenos funcionavam”, diz ele, “e então, de repente, descobrimos que nossas descobertas podem ajudar a resolver um problema de saúde pública”.

Esta pesquisa foi publicada na revista ACS Infectious Diseases .

Mais informações: Hanling Guo et al, Cell-Based Assay to Determine Type 3 Secretion System Translocon Assembly in Pseudomonas aeruginosa Using Split Luciferase, ACS Infectious Diseases (2023). DOI:10.1021/acsinfecdis.3c00482
Informações do diário: Doenças Infecciosas da SCA

Fornecido pela Universidade de Massachusetts Amherst