Químicos sintetizam moléculas anticancerígenas únicas usando uma nova abordagem
Modelagem molecular de diastereômeros do macrociclo 28 para apoiar a elucidação da estereoquímica relativa. A. Conformador de energia mais baixa de (2S,20S)-28 identificado por uma simulação de dinâmica molecular de Monte Carlo. B. Conformador de energia mais baixa de (2R,20S)-28 identificado por uma simulação de dinâmica molecular de Monte Carlo. A distância entre H10 e o H3 mais próximo em (2S,20S)-28 e (2R,20S)-28 são 4,39 e 2,40 Å, respectivamente. Uma interação NOE observada entre H10 e H3 (ver catálogo de espectros de ressonância magnética nuclear) suporta a formação do diastereômero (2R,20S). Crédito:Ciência (2024). DOI:10.1126/science.adl6163 Há quase 30 anos, os cientistas descobriram uma classe única de moléculas anticancerígenas numa família de briozoários, um filo de invertebrados marinhos encontrados em águas tropicais.
As estruturas químicas dessas moléculas, que consistem em um nó denso e altamente complexo de anéis oxidados e átomos de nitrogênio, têm atraído o interesse de químicos orgânicos de todo o mundo, que pretendiam recriar essas estruturas do zero em laboratório. No entanto, apesar do esforço considerável, continua a ser uma tarefa ilusória. Até agora, isso é.
Uma equipe de químicos de Yale, escrevendo na revista Science , conseguiu sintetizar oito dos compostos pela primeira vez usando uma abordagem que combina estratégia química inventiva com a mais recente tecnologia em determinação de estrutura de pequenas moléculas.
"Essas moléculas têm sido um desafio notável no campo da química sintética", disse Seth Herzon, Ph.D. Professor de Química na Faculdade de Artes e Ciências de Yale e autor correspondente do novo estudo. "Vários grupos de pesquisa tentaram recriar essas moléculas em laboratório, mas suas estruturas são tão densas, tão intrinsecamente conectadas, que isso não foi possível. Tenho lido sobre os esforços para sintetizar esses compostos desde que era um estudante de pós-graduação no início dos anos 2000."
Na natureza, as moléculas são encontradas em algumas espécies de briozoários – pequenos animais aquáticos que se alimentam filtrando as presas da água por meio de minúsculos tentáculos. Pesquisadores de todo o mundo consideram os briozoários uma fonte potencialmente valiosa de novos medicamentos, e muitas moléculas isoladas de briozoários foram estudadas como novos agentes anticancerígenos. No entanto, a complexidade das moléculas muitas vezes limita o seu desenvolvimento posterior.
A equipe de Herzon analisou uma espécie específica de briozoário chamada Securiflustra securifrons.
"Trabalhamos nessas moléculas há cerca de uma década e, embora não tenhamos conseguido recriá-las naquela época, obtivemos informações sobre sua estrutura e reatividade química, que informaram nosso pensamento", disse Herzon.
A nova abordagem envolveu três elementos estratégicos principais. Primeiro, Herzon e sua equipe evitaram construir um anel heterocíclico reativo, conhecido como indol, até o final do processo. Um anel heterocíclico contém dois ou mais elementos – e este anel específico é conhecido por ser reativo e criar problemas, disse Herzon.
Em segundo lugar, os investigadores usaram métodos conhecidos como fotociclizações oxidativas para construir algumas das ligações principais nas moléculas. Uma dessas fotociclizações envolveu a reação de um heterociclo com oxigênio molecular, que foi estudado pela primeira vez por Harry Wasserman de Yale na década de 1960.
Por último, Herzon e sua equipe empregaram a análise de difração de elétrons microcristalinos (MicroED) para ajudar a visualizar a estrutura das moléculas. Herzon disse que os métodos convencionais para determinação de estrutura eram inadequados neste contexto.
O resultado da nova abordagem são oito novas moléculas sintéticas com potencial terapêutico – e a promessa de mais produtos químicos novos por vir.
“Essas moléculas atingiram meu amor pelos desafios sintéticos complexos”, disse Herzon, que também é membro do Yale Cancer Center e tem cargos conjuntos em farmacologia e radiologia terapêutica na Yale School of Medicine. "Com base no peso molecular, elas são modestas em relação a outras moléculas que estudamos em meu laboratório. Mas do ponto de vista da reatividade química, elas apresentam alguns dos maiores desafios que já enfrentamos."
Os co-autores do novo estudo são os estudantes de graduação em química de Yale, Brandon Alexander e Noah Bartfield. Os coautores são Vaani Gupta, estudante de graduação em química de Yale; Brandon Mercado, cristalógrafo de raios X de Yale e professor do Departamento de Química; e Mark Del Campo da Rigaku Americas Corporation.
Mais informações: Brandon W. Alexander et al, Uma abordagem de fotociclização oxidativa para a síntese de alcalóides de Securiflustra securifrons, Science (2024). DOI:10.1126/science.adl6163 Informações do diário: Ciência