Do Parkinson e do Alzheimer à arritmia cardíaca, os amilóides estão associados a uma série de doenças. Esses agregados de proteínas se formam no corpo quando uma proteína perde sua estrutura normal e se dobra ou sofre mutação. E como muitas destas proteínas são grandes e complicadas, a forma como algumas destas mutações ocorrem e se agregam permanece um mistério – assim como a criação de tratamentos eficazes.



Novas pesquisas sobre glaucoma lideradas por químicos da Georgia Tech e uma ex-aluna podem ajudar a mudar isso.

“Muito trabalho foi feito para entender como proteínas dobradas menores formam agregados amilóides, mas este estudo nos ajuda a entender o caminho de agregação de um sistema maior e mais complexo”, diz a co-autora Emily Saccuzzo. Esse trabalho poderá um dia ajudar os cientistas a descobrir novos modos de tratamento – não apenas para o glaucoma, mas também para outras doenças causadas pela agregação de proteínas.

Saccuzzo iniciou o projeto em 2018 como estudante de pós-graduação no Laboratório Lieberman da Escola de Química e Bioquímica da Georgia Tech, e agora é pesquisador associado de pós-doutorado no Pacific Northwest National Labs.

"Emily era uma estudante de verão antes de se matricular e estabeleceu a viabilidade inicial de fazer esses experimentos", diz Raquel Lieberman, professora e Cátedra Sepcic Pfeil em Química na Georgia Tech. "Estou imensamente orgulhoso dela."

As descobertas recentes de sua equipe de pesquisa são apresentadas em um artigo, "Competição entre o desdobramento de dentro para fora e a agregação patogênica em uma hélice β formadora de amiloide", publicado na revista Nature Communications. .

Lieberman e Saccuzzo reuniram pesquisadores de todo e de fora do Instituto para colaborar no estudo.

“Este foi um projeto muito multidisciplinar e isso é sempre muito satisfatório”, diz Lieberman. "Acho que quando você traz mais pessoas para a mesa, você pode responder perguntas difíceis e fazer mais do que sozinho."

Uma proteína complicada

Embora muitos estudos tenham se concentrado em proteínas menores, chamadas proteínas modelo, que estabeleceram “regras” e padrões conhecidos para a formação de amiloide (um tipo especializado de agregação de proteínas), a proteína que contribui para o glaucoma é maior e mais complexa. Este tipo de proteína maior e complicada é relativamente pouco estudada.

“Já sabíamos há algum tempo que mutações na miocilina podem fazer com que a proteína se dobre e se agregue incorretamente, o que por sua vez leva ao glaucoma”, diz Saccuzzo. “O que não sabíamos, no entanto, era o mecanismo exato pelo qual esta proteína se dobra e se agrega.

“O objetivo deste estudo foi determinar como os mutantes da doença são mal dobrados, na esperança de que isso nos desse uma visão sobre os primeiros passos no caminho de agregação”, acrescenta ela.

Localizada na interface entre o branco do olho e a íris colorida, a proteína forma um pequeno anel ao redor do olho.

"Cada vez que você pisca, você alonga esse músculo. Cada vez que o vento sopra muito forte ou você atinge algo no olho. Cada vez que você esfrega o olho, você pode estar afetando essa proteína - mesmo quando ela não causa doenças", Lieberman diz.

Ainda assim, os cientistas não têm certeza do que a proteína faz. “Só sabemos o que está fazendo quando está causando problemas”, como o glaucoma, explica ela. "Não sabemos qual é a sua verdadeira função biológica."

Lieberman ficou inicialmente atraída pela ideia de estudar a proteína porque se perguntou se a pesquisa feita nas proteínas modelo poderia ser aplicável à proteína que causa o glaucoma.

“Os primeiros estudos mostraram que era provavelmente semelhante a essas proteínas modelo que formam a amiloide”, diz Lieberman. “Eu queria investigar isso porque se pudéssemos mostrar que isso era verdade, então poderíamos aproveitar os incríveis recursos e pesquisas feitas em sistemas modelo para nos ajudar a combater a doença”.

Um sistema imprevisível

“Esta foi uma das maiores proteínas formadoras de amiloide caracterizadas até o momento”, diz Saccuzzo, e embora a equipe esperasse encontrar semelhanças com proteínas modelo, a proteína maior associada ao glaucoma mostrou maior complexidade.

“Acho que uma das observações mais surpreendentes que fizemos é que a proteína em si não está em equilíbrio durante cerca de 90 dias após ser produzida”, acrescenta Lieberman. "Um dos princípios da química das proteínas é que as sequências de aminoácidos adotam uma estrutura única e que toda a informação necessária para dobrar a proteína na sua estrutura 3D é mantida nessa sequência de aminoácidos."

Aqui, a proteína estava balançando uma pequena quantidade, o que significa que não estava em equilíbrio. “Há muito mais coisas acontecendo no sistema do que qualquer um poderia imaginar”, explica Lieberman. “Assumimos que a forma controla algumas das propriedades, mas este é outro mistério desta proteína”.

Como a proteína é tão complicada e não está em equilíbrio, “há uma longa lista de coisas que não podemos prever”, diz Lieberman, acrescentando que isso dificulta as previsões por computador, juntamente com certas experiências. "Foi um momento em que pensamos:uau, aqui está esse novo sistema em que as pessoas deveriam pensar. As regras podem ser refinadas para nos ajudar a entender melhor o que está acontecendo."

O futuro da modelagem de proteínas

Embora mais pesquisas precisem ser realizadas para determinar a melhor forma de tratar o glaucoma, o estudo fornece uma base crítica para estudos futuros. “O que não está claro para mim neste momento é se seríamos capazes de encontrar um medicamento para todas as pessoas que têm mutações, ou se precisaríamos de um medicamento específico para cada tipo de mutação que encontraríamos”, diz Lieberman.

Embora a pesquisa não prove que um tratamento possa não ser eficaz para todos, “certamente mostra que há muito mais neste sistema do que esperávamos”.

“Compreender a aparência dos mutantes da doença no nível molecular pode ajudar a preparar o caminho para terapias e ferramentas de diagnóstico do glaucoma estruturalmente específicas”, acrescenta Saccuzzo.

Lieberman e Saccuzzo ressaltam ainda que o trabalho realizado para compreender a proteína responsável pelo glaucoma também pode ser aplicado a outras proteínas grandes.

“No final das contas, mais proteínas não são proteínas modelo do que proteínas modelo”, diz Lieberman.

“Existem muitos mais sistemas por aí, e suspeito que existam muito mais proteínas que podem se agregar e contribuir para doenças ou envelhecimento que ainda precisam ser exploradas. Acho que esta pesquisa mostra o valor de trazer muitas abordagens diferentes para sondar um sistema complicado para aprender mais sobre isso."

Mais informações: Emily G. Saccuzzo et al, Competição entre desdobramento de dentro para fora e agregação patogênica em uma hélice β formadora de amiloide, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-023-44479-2
Informações do diário: Comunicações da Natureza

Fornecido pelo Instituto de Tecnologia da Geórgia