Investigação de sais de Cu(I) para γ-desidrogenação. Condições de reação:catalisador (10 mol%), AcOH (0,2 M), 125°C, 12 h. Rendimentos isolados são relatados. Crédito:Natureza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07341-z Inspirados pelo que as enzimas hepáticas humanas podem fazer, os químicos da Scripps Research desenvolveram um novo conjunto de reações de síntese orgânica catalisadas por cobre para construir e modificar produtos farmacêuticos e outras moléculas. Espera-se que as novas reações sejam amplamente utilizadas na descoberta e otimização de medicamentos, bem como em outras indústrias de base química.
Em seu estudo, publicado na Nature , os químicos mostraram que seus novos métodos podem ser usados para realizar duas modificações – chamadas desidrogenações e lactonizações – em uma ampla classe de compostos iniciais baratos. As reações requerem apenas um catalisador simples à base de cobre, enquanto as reações relacionadas normalmente requerem métodos muito mais complicados e caros - embora este tipo específico de reação fosse anteriormente inacessível por qualquer método de síntese orgânica.
"Esta nova abordagem de dois modos pode ser particularmente útil para modificações e diversificações em estágio final de produtos naturais e moléculas de medicamentos", diz o autor sênior do estudo, Jin-Quan Yu, Ph.D., Professor de Química Frank e Bertha Hupp e Bristol Myers. Squibb Doted Chair em Química na Scripps Research.
Os primeiros autores do estudo foram o pesquisador de pós-doutorado Shupeng Zhou, Ph.D., e a estudante de doutorado Annabel Zhang, Ph.D., ambos do laboratório Yu durante o estudo.
O objetivo inicial da pesquisa era encontrar um método novo e melhor para o que os químicos chamam de ativação carbono-hidrogênio (CH), no qual um átomo de hidrogênio na estrutura de carbono de um composto orgânico é separado e substituído por outra coisa – uma ferramenta valiosa. para síntese de medicamentos.
Neste caso, o laboratório Yu – que tem um histórico de inovações na química de ativação de CH – procurou uma maneira melhor de fazer ativações de CH que substituíssem o hidrogênio por um átomo de oxigênio. Esta é uma transformação comum na construção ou modificação de moléculas biologicamente ativas, embora os químicos não tenham métodos laboratoriais tão simples, diretos e amplamente úteis para fazê-la como gostariam.
Yu e sua equipe buscaram inspiração na natureza, em particular nas enzimas do citocromo P450, que são encontradas na maioria dos organismos vivos e ajudam a eliminar moléculas potencialmente tóxicas no fígado humano. As enzimas do citocromo P450 realizam reações de oxigênio por hidrogênio com muita eficiência.
Algumas destas enzimas têm a capacidade adicional de catalisar um processo diferente de remoção de hidrogénio chamado desidrogenação, que pode ser usado para retirar hidrogénios de dois carbonos simultaneamente, permitindo que outros átomos – ou aglomerados de átomos – os substituam. Os químicos estabeleceram para si mesmos o ambicioso objetivo de encontrar um método geral de síntese orgânica para realizar a reação de oxigenação ou desidrogenação, como fazem essas versáteis enzimas "bimodais" nas células vivas.
Após meses de experimentação, a equipe de Yu descobriu que, por meio de transformações químicas semelhantes às realizadas pelas enzimas bimodais do citocromo P450, eles poderiam produzir eficientemente compostos chamados amidas primárias insaturadas – uma classe que inclui muitas moléculas de drogas – desidrogenando compostos iniciais baratos chamados metoxiamidas. Para o catalisador, eles precisavam apenas de fluoreto de cobre – também barato e fácil de usar.
À medida que os químicos exploraram a amplitude do seu novo método de desidrogenação utilizando diferentes compostos iniciais específicos, observaram vestígios de um tipo de molécula chamada lactona, indicando que tinha ocorrido uma reacção de oxigenação. Em última análise, eles foram capazes de determinar as condições de reação que favoreceram esta oxigenação ou “lactonização” em relação à desidrogenação. Por outras palavras, tal como as enzimas bimodais que os inspiraram, foram capazes de controlar se a sua abordagem conduzia a um caminho de reação ou a outro.
A equipe demonstrou a notável versatilidade desse conjunto de reações ao usá-lo para modificar – por meio de desidrogenação ou lactonização, ou ambas – uma ampla variedade de compostos iniciais, incluindo o medicamento neurológico ácido valpróico e o medicamento para baixar o colesterol gemfibrozil. (Modificações de moléculas complexas existentes para criar variantes potencialmente melhores são uma técnica comum de descoberta e otimização de medicamentos.)
Yu e seu grupo estão atualmente desenvolvendo uma abordagem semelhante para produzir e modificar compostos relacionados à lactona e à amida, chamados lactamas, que incluem alguns antibióticos.
“Já tivemos muito interesse nesta nova abordagem por parte dos químicos da indústria farmacêutica”, diz Yu.
"Desidrogenação ou lactonização catalisada por cobre de ligações C (sp3) −H" foi de coautoria de Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang e Jin-Quan Yu.
