A árvore australiana (Dendrocnide moroides) é uma planta que muitas pessoas evitam a todo custo. A árvore, que é um membro da família da urtiga, é coberta por finas agulhas de silício misturadas com uma das toxinas mais excruciantes da natureza, um composto chamado moroidina. "É notório por causar dor extrema, que perdura por muito tempo", disse Jing-Ke Weng, membro do Instituto Whitehead.
Mas há um outro lado da moroidina; além de causar dor, o composto se liga ao citoesqueleto das células, impedindo que elas se dividam, o que torna a moroidina uma candidata promissora para drogas quimioterápicas.

Colher o suficiente do produto químico para estudar provou ser difícil, por razões óbvias. Agora, em um artigo publicado em 19 de abril no Journal of the American Chemical Society , Weng, que também é professor associado de biologia no Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) e ex-pós-doutorado Roland Kersten, agora professor assistente na Faculdade de Farmácia da Universidade de Michigan, apresenta o primeiro método publicado para biossintetizar a moroidina nos tecidos de plantas inofensivas como o tabaco, facilitando a pesquisa sobre a utilidade do composto para o tratamento do câncer.

Tirando uma folha do livro das plantas para criar peptídeos

A moroidina é um peptídeo bicíclico – um tipo de molécula composta de blocos de construção chamados aminoácidos e circularizados para conter dois anéis conectados. Para os químicos sintéticos, a moroidina provou ser quase impossível de sintetizar devido à sua estrutura química complexa. Weng e Kersten queriam aprofundar os métodos que as plantas estavam usando para criar essa molécula.

Nas células vegetais, os peptídeos cíclicos são feitos de proteínas precursoras específicas sintetizadas pelo ribossomo, a máquina macromolecular que produz proteínas traduzindo RNAs mensageiros. Depois de deixar o ribossomo, essas proteínas precursoras são processadas por outras enzimas na célula para dar origem aos peptídeos cíclicos finais. Em 2018, Weng e Kersten elucidaram o mecanismo biossintético de outro tipo de peptídeos vegetais chamados liciuminas, encontrados pela primeira vez na planta goji berry, o que lhes deu algumas dicas sobre como as modificações pós-traducionais podem desempenhar um papel na criação de diferentes tipos de peptídeos vegetais. química. "Aprendemos muito sobre os principais elementos deste sistema estudando liciuminas", disse Weng.

Quando começaram a investigar como a moroidina era sintetizada, os pesquisadores descobriram que algumas outras plantas, como Kerria japonica e Celosia argentea, também produzem peptídeos com química semelhante à da moroidina. "Isso realmente nos deu uma visão muito crítica de que esta é uma nova classe de peptídeos", disse Weng.

Weng e Kersten aprenderam anteriormente que o domínio BURP, que faz parte das proteínas precursoras de liciuminas e vários outros peptídeos cíclicos de plantas, catalisa as principais reações envolvidas na formação do anel peptídico. Eles descobriram que o domínio BURP estava presente nas proteínas precursoras de moroidinas em Kerria japonica e parecia ser essencial para criar a estrutura de dois anéis das moléculas. O domínio BURP cria a química do anel quando na presença de cobre, e quando os pesquisadores incubaram a proteína precursora da moroidina com cloreto de cobre no laboratório junto com outras enzimas proteolíticas a jusante, eles foram capazes de criar peptídeos semelhantes à moroidina.

Com esta informação, eles foram capazes de produzir uma variedade de análogos de moroidina em plantas de tabaco expressando transgenicamente o gene precursor de moroidina de Kerria japonica e variando a sequência do motivo central correspondente aos peptídeos de moroidina. "Nós mostramos que você pode produzir a mesma química de moroidina em uma planta hospedeira diferente", disse Weng. "O tabaco em si é mais fácil de ser cultivado em larga escala, e também pensamos que no futuro podemos derivar uma linha celular vegetal a partir das linhagens celulares de tabaco existentes que colocamos no peptídeo precursor da moroidina, então podemos usar a linha celular para produzir a molécula, o que realmente nos permite ampliar a produção de medicamentos."

Uso futuro de moroidina

A propriedade anticancerígena da moroidina se deve, pelo menos em parte, à estrutura única do composto que permite que ele se ligue a uma proteína chamada tubulina. A tubulina forma um sistema esquelético para células vivas e fornece os meios pelos quais as células separam seus cromossomos enquanto se preparam para se dividir. Atualmente, dois medicamentos anticancerígenos existentes, vincristina e paclitaxel, funcionam ligando-se à tubulina. Esses dois compostos também são derivados de plantas (a pervinca de Madagascar e o teixo do Pacífico, respectivamente).

Em seu novo trabalho, Weng e Kersten sintetizaram um análogo da moroidina chamado celogentina C. Eles testaram sua atividade anticancerígena contra uma linhagem de células de câncer de pulmão humano e descobriram que o composto era tóxico para as células cancerígenas. Seu novo estudo também sugere potencialmente novos mecanismos anticancerígenos específicos para essa linhagem de células de câncer de pulmão, além da inibição da tubulina.

No passado, os pesquisadores tiveram problemas ao tentar criar medicamentos eficazes a partir de peptídeos. "Existem dois grandes desafios para os peptídeos como medicamento", disse Weng. “Por um lado, eles não são muito estáveis ​​in vivo e, por outro, não são muito biodisponíveis e não passam facilmente pela membrana de uma célula”.

Mas peptídeos cíclicos como a moroidina e seus análogos são um pouco diferentes. "Esses peptídeos evoluem essencialmente para serem semelhantes a drogas", disse Weng. "No caso da árvore australiana, os peptídeos estão presentes porque as plantas querem deter qualquer animal que queira comer as folhas. Então, ao longo de milhões de anos de evolução, essas plantas acabaram descobrindo uma maneira de construir esses peptídeos cíclicos específicos que são estáveis, biodisponíveis e podem chegar ao animal que está tentando comer as plantas."

É provável que a reação dolorosa que ocorre quando a moroidina entra no corpo através de uma picada da árvore não seja um problema nos métodos tradicionais de administração de quimioterapia. "A dor é realmente causada se você receber injeções do composto na pele", disse Weng. "Se você tomar por via oral ou intravenosa, seu corpo provavelmente não sentirá a dor."

Um tanto contra-intuitivo, o composto também pode ser usado como analgésico. "Se algo causa dor, às vezes você pode usar isso como um remédio anti-dor", disse Weng. “Você pode essencialmente esgotar os receptores de dor ou, se alterar um pouco a estrutura, pode transformar um agonista em um antagonista e potencialmente bloquear a dor”.

Em um nível mais fundamental, a moroidina pode ajudar os pesquisadores a estudar os receptores da dor. "Nós não sabemos exatamente por que ser picado pela árvore urticante produz uma quantidade enorme de dor, e pode haver receptores de dor adicionais que as pessoas não identificaram", disse Weng. “Ser capaz de sintetizar a moroidina fornece uma sonda química que nos permite estudar essa percepção de dor desconhecida em humanos”.

No futuro, os pesquisadores esperam criar análogos da moroidina para estudar e, com sorte, criar uma versão ideal para uso na terapia do câncer. "Queremos gerar uma biblioteca de peptídeos semelhantes à moroidina", disse Weng. "Fizemos isso para as liciuminas e, como as moroidinas iniciais são moléculas anti-tubulina, podemos usar esse sistema para encontrar uma versão aprimorada que se liga ainda mais à tubulina e contém outras propriedades farmacológicas, tornando-a adequada para ser usada como medicamento terapêutico. . + Explore mais

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