Candida albicans é uma levedura que muitas vezes vive no trato digestivo humano e na boca, bem como nos órgãos urinários e reprodutivos. Normalmente, não causa doença em seu hospedeiro, mas sob certas condições, pode mudar para uma forma nociva. A maioria das Candidas infecções não são letais, mas sistêmicas Candida infecção, que afeta o sangue, coração e outras partes do corpo, pode ser fatal.
Pesquisadores do MIT já identificaram componentes do muco que podem interagir com Candida albicans e evitar que cause infecção. Essas moléculas, conhecidas como glicanos, são um dos principais constituintes das mucinas, os polímeros formadores de gel que compõem o muco.

As mucinas contêm muitos glicanos diferentes, que são moléculas complexas de açúcar. Um crescente corpo de pesquisas sugere que os glicanos podem ser especializados para ajudar a domar patógenos específicos, não apenas Candida albicans mas também outros patógenos como Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus , diz Katharina Ribbeck, Professora Andrew e Erna Viterbi do MIT.

“A imagem que está surgindo é que o muco exibe uma extensa biblioteca de pequenas moléculas com muitos inibidores de virulência contra todos os tipos de patógenos problemáticos, prontos para serem descobertos e aproveitados”, diz Ribbeck, que liderou o grupo de pesquisa.

Aproveitar essas mucinas pode ajudar os pesquisadores a projetar novos medicamentos antifúngicos ou tornar os fungos causadores de doenças mais suscetíveis aos medicamentos existentes. Atualmente existem poucas drogas desse tipo, e alguns tipos de fungos patogênicos desenvolveram resistência a elas.

Os principais membros da equipe de pesquisa também incluem Rachel Hevey, pesquisadora associada da Universidade de Basel; Micheal Tiemeyer, professor de bioquímica e biologia molecular da Universidade da Geórgia; Richard Cummings, professor de cirurgia da Harvard Medical School; Clarissa Nobile, professora associada de biologia molecular e celular da Universidade da Califórnia em Merced; e Daniel Wozniak, professor de infecção microbiana e imunidade, e de microbiologia, na Ohio State University.

A estudante de pós-graduação do MIT Julie Takagi é a principal autora do artigo, que aparece hoje na Nature Chemical Biology .

Fungo entre nós

Na última década, Ribbeck e outros descobriram que o muco, longe de ser um resíduo inerte, desempenha um papel ativo no controle de micróbios potencialmente nocivos. Dentro do muco que reveste grande parte do corpo, existem comunidades densamente compactadas de diferentes micróbios, muitos benéficos, mas alguns prejudiciais.

Candida albicans está entre os micróbios que podem ser prejudiciais se não forem contidos, causando infecções da boca e garganta conhecidas como candidíase ou infecções vaginais por fungos. Essas infecções geralmente podem ser esclarecidas com medicamentos antifúngicos, mas a Candida albicans invasiva infecções da corrente sanguínea ou órgãos internos, que podem ocorrer em pessoas com sistema imunológico enfraquecido, têm uma taxa de mortalidade de até 40%.

O trabalho anterior de Ribbeck mostrou que as mucinas podem prevenir a Candida albicans células mudem de sua forma redonda de levedura para filamentos multicelulares chamados hifas, que é a versão nociva do micróbio. As hifas podem secretar toxinas que danificam o sistema imunológico e o tecido subjacente, e também são essenciais para a formação de biofilme, que é uma marca registrada da infecção.

"A maioria das Candidas as infecções resultam de biofilmes patogênicos, que são intrinsecamente resistentes ao sistema imunológico do hospedeiro e à terapêutica antifúngica, apresentando desafios clínicos significativos para o tratamento", diz Takagi.

No muco, as células de levedura continuam a crescer e prosperar, mas não se tornam patogênicas.

"Esses patógenos não parecem causar danos em indivíduos saudáveis", diz Ribbeck. “Há algo no muco que evoluiu ao longo de milhões de anos, que parece manter os patógenos sob controle”.

As mucinas consistem em centenas de glicanos ligados a uma longa estrutura proteica para formar uma estrutura semelhante a uma escova de garrafa. Neste estudo, Ribbeck e seus alunos queriam explorar se os glicanos poderiam desarmar a Candida albicans por conta própria, destacada da cadeia principal de mucina, ou se toda a molécula de mucina for necessária.

Depois de separar os glicanos da espinha dorsal, os pesquisadores os expuseram a Candida albicans e descobriu que essas coleções de glicanos podem impedir a Candida unicelular de formar filamentos. Eles também podem suprimir a adesão e a formação de biofilme e alterar a dinâmica de Candida albicans interação com outros micróbios. Isso foi verdade para os glicanos de mucina que vieram da saliva humana e do muco gástrico e intestinal de animais.

É muito difícil isolar glicanos individuais dessas coleções, então o grupo de Hevey na Universidade de Basel sintetizaram seis glicanos diferentes que são mais abundantes nas superfícies das mucosas e os usaram para testar se glicanos individuais podem desarmar a Candida albicans eu> .

"Os glicanos individuais são quase impossíveis de isolar de amostras de muco com as tecnologias atuais", diz Hevey. "A única maneira de estudar as características de glicanos individuais é sintetizá-los, o que envolve procedimentos químicos extremamente complicados e demorados". Ela e seus colegas estão entre um pequeno número de grupos de pesquisa em todo o mundo que estão desenvolvendo métodos para sintetizar essas moléculas complexas.

Testes feitos no laboratório de Ribbeck descobriram que cada um desses glicanos mostrava pelo menos alguma capacidade de interromper a filamentação por conta própria, e alguns eram tão potentes quanto as coleções de vários glicanos que os pesquisadores haviam testado anteriormente.

Uma análise de Candida A expressão gênica identificou mais de 500 genes que são regulados para cima ou para baixo após interações com glicanos. Estes incluíram não apenas genes envolvidos na formação de filamentos e biofilmes, mas também outros papéis, como a síntese de aminoácidos e outras funções metabólicas. Muitos desses genes parecem ser controlados por um fator de transcrição chamado NRG1, um regulador mestre que é ativado pelos glicanos.

"Os glicanos parecem realmente explorar as vias fisiológicas e religar esses micróbios", diz Ribbeck. "É um enorme arsenal de moléculas que promovem a compatibilidade do hospedeiro."

As análises realizadas neste estudo também permitiram que os pesquisadores ligassem amostras específicas de mucina às estruturas de glicano encontradas dentro delas, o que deve permitir que eles explorem ainda mais como essas estruturas se correlacionam com comportamentos microbianos, diz Tiemeyer.

"Usando métodos glicômicos de última geração, começamos a definir de forma abrangente a riqueza da diversidade de mucina glicana e anotar essa diversidade em motivos que têm implicações funcionais para o hospedeiro e o micróbio", diz ele.

Uma biblioteca de moléculas

Este estudo, combinado com o trabalho anterior de Ribbeck sobre Pseudomonas aeruginosa e estudos em andamento de Staphylococcus aureus e Vibrio cholerae , sugerem que diferentes glicanos são especializados para desativar diferentes tipos de micróbios.

Ela espera que, ao aproveitar essa variedade de glicanos, os pesquisadores possam desenvolver novos tratamentos para diferentes doenças infecciosas. Como exemplo, os glicanos podem ser usados ​​para interromper uma Candida infecção ou ajudar a sensibilizá-lo aos medicamentos antifúngicos existentes, rompendo os filamentos que eles formam no estado patogênico.

"Os glicanos sozinhos podem potencialmente reverter uma infecção e converter Candida a um estado de crescimento que é menos prejudicial ao corpo", diz Ribbeck. "Eles também podem sensibilizar os micróbios aos antifúngicos, porque os individualizam, tornando-os também mais manejáveis ​​pelas células imunes".

Ribbeck agora está trabalhando com colaboradores especializados em entrega de drogas para encontrar maneiras de entregar glicanos de mucina dentro do corpo ou em superfícies como a pele. Ela também tem vários estudos em andamento investigando como os glicanos afetam uma variedade de micróbios diferentes. "Estamos passando por diferentes patógenos, aprendendo a aproveitar esse incrível conjunto de moléculas reguladoras naturais", diz ela.

"Estou muito entusiasmado com este novo trabalho porque acho que tem implicações importantes para a forma como desenvolvemos novas terapias antimicrobianas no futuro", diz Nobile. “Se descobrirmos como entregar ou aumentar terapeuticamente esses glicanos de mucina protetora na camada da mucosa humana, poderíamos prevenir e tratar infecções em humanos mantendo os microrganismos em suas formas comensais”. + Explorar mais

Estudo revela como o muco doma os micróbios