O desenvolvimento de novas substâncias ativas contra bactérias patogênicas, parasitas, fungos e vírus está ganhando importância, pois os anti-infecciosos estabelecidos estão se tornando cada vez mais ineficazes devido ao desenvolvimento de resistência. No Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS), uma equipe liderada pelo Prof Rolf Müller otimizou um produto natural antimicrobiano que é ativo contra infecções com o patógeno MRSA adquirido no hospital e o parasita causador da malária, para pesquisa pré-clínica e futura aplicação potencial em humanos. Os pesquisadores publicaram seus resultados na revista Angewandte Chemie International Edition .
Mais e mais casos de patógenos bacterianos resistentes a antibióticos estão sendo relatados em todo o mundo. Para garantir que antibióticos eficazes ainda estarão disponíveis no futuro, há uma necessidade urgente de descobrir compostos antimicrobianos com novas estruturas e mecanismos de ação para o desenvolvimento de novos medicamentos contra doenças infecciosas. Uma das fontes mais importantes desses novos scaffolds de drogas são os produtos naturais derivados de microrganismos. Essas substâncias muitas vezes altamente potentes são produzidas por bactérias ou fungos para obter vantagem sobre micróbios concorrentes em seu ambiente natural (por exemplo, o solo). No entanto, antes que essas moléculas possam ser usadas para combater bactérias patogênicas em humanos, elas devem ser otimizadas para essa aplicação em processos geralmente longos para garantir eficácia suficiente e excluir os efeitos colaterais na medida do possível. Esta é a tarefa que a equipe de Rolf Müller no HIPS estabeleceu para a classe de produtos naturais de clorotonils. HIPS é um site do Centro Helmholtz para Pesquisa de Infecções (HZI) em colaboração com a Universidade de Saarland.

Clorotonilas foram descritas pela primeira vez em 2007 a partir da bactéria do solo Sorangium cellulosum. Além de serem altamente eficazes contra o patógeno da malária Plasmodium falciparum, os clorotonils também apresentam atividade muito boa contra bactérias Gram-positivas, como o patógeno adquirido no hospital Staphylococcus aureus – também conhecido como MRSA. Apesar da atividade antimicrobiana promissora de clorotonils, seu uso na clínica foi considerado improvável até recentemente porque os derivados conhecidos não eram muito estáveis ​​e pouco solúveis. A equipe de pesquisa liderada por Rolf Müller, portanto, estabeleceu a tarefa de melhorar especificamente essas propriedades da classe de substâncias naturais, a fim de tornar os potentes clorotonils acessíveis para o desenvolvimento pré-clínico inicial.

Embora o clorotonil possa ser produzido por síntese química, a produção do produto natural por esta via é muito demorada e custosa, e os rendimentos são baixos. A equipe de Rolf Müller descobriu que a substância natural pode ser produzida em larga escala por seu produtor natural S. cellulosum via fermentação. Os cientistas usam as moléculas isoladas dessa forma como ponto de partida para a produção de novos derivados que não ocorrem na natureza. Durante a chamada semissíntese, as partes da molécula que são responsáveis ​​pelas propriedades a serem otimizadas, como solubilidade e estabilidade, foram especificamente modificadas. Dr. Walter Hofer, primeiro autor do estudo, diz:"Os produtos naturais são moléculas muito complexas e mesmo pequenas modificações podem ter um grande efeito. Ao otimizar via semissíntese, a dificuldade é modificar a substância de tal forma que as propriedades negativas são eliminados, mas a alta eficácia ainda é mantida."

Após a síntese bem-sucedida de 25 derivados de clorotonil e extensos estudos in vitro, os cientistas conseguiram identificar uma molécula com muito boa solubilidade que, além de boa atividade contra P. falciparum, também era altamente ativa contra várias bactérias multirresistentes . Para provar que a molécula recém-desenvolvida também é estável e ativa em organismos vivos, a droga candidata foi testada em um modelo de infecção em camundongos com S. aureus. Aqui, a administração do derivado de clorotonil melhorado realmente reduziu a carga bacteriana dos animais infectados até dez mil vezes mais em comparação com o derivado inicial. Jennifer Herrmann, Chefe de Biologia do Departamento de Produtos Naturais Microbianos do HIPS, diz:"A boa eficácia no modelo de camundongo nos deixa confiantes de que as novas moléculas também podem ser adequadas para aplicação em humanos. efeitos colaterais que ocorrem aqui, outros parâmetros precisam ser investigados de antemão."

Outra vantagem dos derivados recém-desenvolvidos é que em experimentos iniciais investigando o desenvolvimento de resistência ao novo ingrediente ativo, os pesquisadores do HIPS não conseguiram observar a formação de resistência. Isso dá esperança a toda a equipe de que o ingrediente ativo possa ser usado por mais tempo antes que patógenos resistentes surjam no ambiente clínico. "O desenvolvimento de resistência geralmente não é uma questão de se, mas uma questão de quando. Se pudermos garantir que esse processo ocorra mais lentamente, isso nos dará um tempo precioso na luta contra doenças infecciosas e potencialmente nos ajudará a salvar vidas. " diz Rolf Müller, diretor executivo do HIPS e chefe do Departamento de Produtos Naturais Microbianos do HIPS.

Os estudos de acompanhamento se concentrarão em explorar o potencial farmacêutico dessa classe única de produtos naturais e otimizá-los ainda mais para uso em humanos. As questões científicas atuais tratam, em particular, das possíveis formas de administração da substância ativa e de como a substância pode ser transportada para os tecidos infectados. O objetivo geral é o desenvolvimento de um antibiótico que possa ser usado para o tratamento de doenças infecciosas graves para as quais quase não há ou mesmo nenhuma opção de terapia para os pacientes. + Explorar mais

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