Químicos da ETH Zurich descobriram um método fácil que permite que um bloco de construção comumente usado seja convertido diretamente em outros tipos de compostos importantes. Isso amplia as possibilidades de síntese química e facilita a busca por novos ingredientes farmaceuticamente ativos.
Os medicamentos estão se tornando cada vez mais precisos e eficientes. Tomemos, por exemplo, os novos medicamentos que restringem a replicação do coronavírus em pontos muito específicos do ciclo viral. Atualmente, encontrar compostos ativos que tenham um efeito tão específico no corpo geralmente depende de testes de extensas bibliotecas de compostos químicos. Portanto, um pré-requisito crucial para o desenvolvimento de medicamentos ainda mais eficazes no futuro é baseado na expansão das bibliotecas existentes de substâncias ativas.

Cientistas do Laboratório de Química Orgânica da ETH Zurich desenvolveram agora um método simples e robusto para converter o grupo indol, que ocorre comumente na natureza e nos medicamentos, em outros elementos estruturais importantes. As classes de compostos resultantes têm um potencial igualmente amplo para exibir efeito biológico como seus precursores de indol; no entanto, até o momento eles não foram tão amplamente considerados nas bibliotecas químicas existentes. O método dos químicos do ETH permitirá adicionar facilmente vários novos ingredientes potencialmente ativos às bibliotecas, agilizando assim a descoberta de medicamentos. Sua pesquisa é publicada na Science .

Estrutura básica de substâncias importantes

O anel indol como estrutura central básica está ocorrendo em centenas de substâncias naturais e drogas. Alguns exemplos representativos são o aminoácido triptofano encontrado em nossas proteínas, o hormônio do sono melatonina, o neurotransmissor serotonina - também conhecido como o "hormônio da felicidade" - e a droga para reumatismo indometacina.

Como muitos outros andaimes de núcleo ativo encontrados em compostos biologicamente ativos, o motivo indol consiste em anéis de átomos. Oito átomos de carbono e um átomo de nitrogênio estão conectados para formar um esqueleto no que é conhecido como sistema aromático, neste caso específico composto por dois anéis fundidos. Um dos anéis consiste em seis átomos de carbono e o outro é um anel de cinco membros composto por um nitrogênio e quatro átomos de carbono.

Cientistas do grupo de Bill Morandi, professor do Departamento de Química e Biociências Aplicadas, descobriram agora uma maneira de expandir o anel de indóis de cinco membros em um anel de seis membros, inserindo um átomo de nitrogênio adicional. Essa expansão específica de um andaime em anel parece simples no papel, mas, na realidade, até agora tem sido um grande desafio no campo. "Processos para adicionar um átomo de carbono a esse sistema de anéis já foram desenvolvidos, mas técnicas semelhantes que permitem a inserção de um átomo de nitrogênio - que muitas vezes traz valor agregado em um contexto biológico - são extremamente raras", explica Morandi.

Velha inspiração, novo truque químico

Esse novo método foi idealizado por Julia Reisenbauer, doutoranda do grupo de Morandi. Sua inspiração foi uma reação química desenvolvida no século 19:o rearranjo Ciamician-Dennstedt, em homenagem a seus inventores, pode ser usado para introduzir um átomo de carbono individual em sistemas de anéis aromáticos. No entanto, conseguir que um átomo de nitrogênio fosse inserido de maneira semelhante era mais desafiador, então uma nova abordagem era necessária:um reagente de iodo hipervalente (um com um número incomum de elétrons) permitia a reatividade desejada e permitia a inserção de um "átomo de nitrogênio no sistema de anéis.

Em última análise, descobriu-se que essa estratégia funciona em mais do que apenas alguns casos individuais - na verdade, permitiu a expansão de quase todos os compostos de indol testados pelos químicos. "A major additional advantage of our reaction is that it is exceptionally robust," Reisenbauer says. "Unlike many other laboratory methods, our method is tolerant towards almost any other functional groups attached to the indole structure." In addition, the nitrogen atom can be deliberately placed at two different positions in the new six-membered ring depending on the structure of the indole starting scaffold.

And the method's potential is perhaps even greater:initial experiments suggest that it can go beyond adding individual nitrogen atoms to indole core motifs; the process also seems to work with other ring systems. "Introducing nitrogen atoms into different aromatic ring systems could presumably produce many additional potential active ingredients," Morandi and Reisenbauer explain.

Nitrogen atoms are among the key elements in the chemistry of life, and aromatic ring systems containing multiple nitrogen atoms are among the most important structural motifs in medicinal chemistry. Among other things, they are responsible for ensuring that our DNA can accurately and reliably replicate and store our genetic information. And in medicine, these interactions and mechanisms enabled by certain key atoms play an important role, for instance, in antiviral and cancer drugs. + Explorar mais

A reaction that removes sulfur, nitrogen or oxygen atoms from six-membered rings using only blue light