A doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (MAFLD), anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), representa um grande problema de saúde em todo o mundo com terapia limitada. Os autores de um artigo, recentemente publicado na Acta Pharmaceutica Sinica B , fornecem evidências de que a ferroptose, uma nova forma de morte celular regulada caracterizada pela peroxidação lipídica impulsionada pelo ferro, foi amplamente ativada em tecidos hepáticos de pacientes com MAFLD. O canônico-GPX4 (cGPX4), que é o controlador negativo mais importante da ferroptose, é regulado negativamente na proteína, mas não no nível de mRNA.
Curiosamente, uma variante de transcrição GPX4 não canônica é induzida (GPX4 induzível, iGPX4) na condição MAFLD. As patologias MAFLD induzidas por dieta rica em gordura-frutose/sacarose (HFFD) e dieta deficiente em metionina/colina (MCD), incluindo balonismo hepatocelular, esteato-hepatite e fibrose, foram atenuadas e agravadas, respectivamente, em camundongos cGPX4 e iGPX4-knockin.

As isoformas cGPX4 e iGPX4 também apresentaram efeitos opostos no estresse oxidativo e ferroptose nos hepatócitos. Knockdown de iGPX4 por siRNA aliviou o estresse lipídico, ferroptose e lesão celular. Mecanicamente, o iGPX4 acionado interage com o cGPX4 para facilitar a transformação do cGPX4 de monômero enzimático ativo em oligômeros enzimáticos inativos sob estresse lipídico e, assim, promove a ferroptose. As análises de co-imunoprecipitação e nano LC-MS/MS confirmaram a interação entre iGPX4 e cGPX4.

Esses resultados revelam um papel prejudicial da isoforma GPX4 não canônica na ferroptose e indicam que o direcionamento seletivo de iGPX4 pode ser uma estratégia terapêutica promissora para MAFLD. + Explorar mais

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