p Quando Alexander Flemming descobriu um mofo em uma placa de cultura repleta de bactérias em 1928, ele não esperava encontrar uma das substâncias ativas mais amplamente utilizadas:a penicilina. Descobertas acidentais e a identificação de ingredientes ativos de remédios tradicionais, como a morfina da papoula do ópio, moldaram a descoberta de novos medicamentos por muito tempo. p Descoberta de medicamentos modernos - do acaso ao sistema

p Enquanto isso, desenvolvimentos importantes em química e biologia molecular têm sido feitos que permitem uma busca sistemática e direcionada de substâncias ativas em potencial na descoberta de medicamentos modernos. Primeiro, avanços no campo da química orgânica e especialmente da química combinatória tornaram possível produzir enormes bibliotecas de substâncias e testá-las quanto ao seu efeito farmacológico em testes de alto rendimento. Acompanhar avanços tecnológicos como o sequenciamento do genoma humano e o desenvolvimento de novos métodos em biologia molecular possibilitou a identificação de processos celulares relacionados a doenças e seus principais participantes moleculares. Isso abriu o caminho para a descoberta de medicamentos modernos, onde grandes bibliotecas de moléculas são rastreadas de uma maneira de alto rendimento quanto à sua influência nas moléculas-alvo relevantes, principalmente proteínas. Substâncias identificadas, os chamados hits, são otimizados em sua estrutura química para liderar estruturas que já são eficazes em pequenas doses e são bem absorvidas e distribuídas pelo corpo.

p Nenhum efeito sem efeitos colaterais

p Este desenvolvimento de fármaco baseado em alvo é muito bem-sucedido na identificação de novos candidatos a fármacos que evitam que as proteínas-alvo funcionem ou interajam com outras proteínas. Contudo, Os candidatos a drogas potenciais raramente são específicos e, muitas vezes, também atuam em proteínas relacionadas que têm uma função ou estrutura semelhante. "Não é incomum que um candidato a medicamento inicialmente promissor mostre inesperadamente efeitos colaterais sérios em uma fase posterior de seu desenvolvimento de longa data, limitando ou mesmo impedindo seu uso clínico, "diz Slava Ziegler.

p Em busca de bioatividades desconhecidas

p A fim de rastrear possíveis efeitos colaterais durante o desenvolvimento do medicamento, candidatos a drogas potenciais são selecionados em ensaios para seus efeitos em classes de proteínas conhecidas, processos biológicos e certas propriedades celulares. Contudo, esses testes podem apenas refletir a bioatividade esperada, uma vez que o número de moléculas-alvo conhecidas na célula é limitado. As chamadas abordagens de criação de perfil agora oferecem a possibilidade de detectar um espectro mais amplo de atividades. Esses testes imparciais investigam a influência sobre centenas de parâmetros celulares ou genéticos registrados no perfil de uma substância que é comparado com perfis de substâncias de referência com efeitos conhecidos.

p Quando os perfis de drogas coincidem

p Em seu último estudo, o grupo de Herbert Waldmann e Slava Ziegler combinou duas dessas abordagens de criação de perfil para identificar substâncias bioativas a partir de uma biblioteca de cerca de 15.000 moléculas inspiradas em produtos naturais e as comparou com os perfis conhecidos, compostos ativos. Aplicando o Ensaio de Pintura Celular, onde as áreas funcionais da célula são coradas e, em seguida, examinadas microscopicamente em busca de alterações, um grande grupo de substâncias com perfis semelhantes foi identificado. Contudo, não foi possível prever o modo de ação do cluster, uma vez que os compostos de referência associados tinham várias atividades ou moléculas alvo. Com uma pesquisa subsequente usando perfis de proteoma, em que as quantidades e, portanto, a regulação de milhares de proteínas foi examinada, os pesquisadores conseguiram reduzir o cluster a uma atividade comum - a modulação da homeostase do colesterol - uma atividade biológica inesperada para a maioria das substâncias de referência no cluster.

p Dois coelhos com uma cajadada:identificando novas bioatividades e efeitos colaterais

p Mas como podem substâncias com moléculas-alvo muito diferentes desencadear o mesmo efeito? Os pesquisadores revelaram que a maioria dos compostos do cluster se acumulam no lisossoma, uma organela onde o colesterol é armazenado temporariamente para sua função posterior na célula. O lisossoma tem um valor de pH mais baixo do que o resto da célula, e isso é crucial para o funcionamento das enzimas digestivas lisossomais que processam as biomoléculas estranhas e as próprias células. No lisossoma, as substâncias do cluster descrito aumentam o valor do pH e, assim, atrapalham a função desta organela e, em particular, o equilíbrio do colesterol da célula. O fato de os compostos se acumularem no lisossoma não se deve a uma molécula-alvo específica no lisossoma, mas às suas propriedades químicas e físicas, que eles obtiveram por meio de sua otimização estrutural para melhorar a solubilidade.

p "Interessantemente, equilíbrio do colesterol perturbado já foi associado a alguns medicamentos no mercado, como os antipsicóticos ", observa Tabea Schneidewind, primeiro autor do estudo. "Com a combinação das duas estratégias de pesquisa, podemos matar dois coelhos com uma cajadada só:desvendar efeitos colaterais desconhecidos e identificar novas substâncias ativas e modos de ação ", diz Slava Ziegler.

p O direcionamento da homeostase do colesterol também pode perturbar as infecções por SARS-CoV-2

p Influenciar a homeostase do colesterol parece ser uma característica comum de muitos compostos e deve ser levado em consideração ao avaliar os efeitos colaterais das substâncias ativas. Contudo, a atividade observada não é por si mesma indesejada. Atualmente, drogas e compostos com modos de ação conhecidos estão sendo intensamente estudados para a inibição da infecção por SARS-CoV-2 de células hospedeiras, e muitos compostos de nosso cluster foram identificados para suprimir este processo. Interessantemente, o colesterol da membrana e, portanto, a homeostase adequada do colesterol são cruciais para a infecção por Sars-CoV-2, conforme demonstrado em vários estudos. Nossos dados provavelmente explicam o motivo da atividade desses compostos contra o vírus:eles alteram a biossíntese e a localização do colesterol nas células, que prejudica a infecção do Corona-Virus ", disse Slava Ziegler.