Cientistas da University of Bath do Reino Unido exploram as racemases - um tipo importante de enzima que está ligada a certos cânceres e outras doenças potencialmente fatais, ao mesmo tempo que é crítica para o funcionamento celular - em um artigo publicado no prestigioso jornal Resenhas da Sociedade Química . Os cientistas também propõem novas estratégias para encontrar drogas que neutralizam essas enzimas.

Muitas racemases e epimerases desempenham papéis vitais nas células humanas e animais, e em organismos causadores de doenças. Eles facilitam a função nervosa adequada, a degradação de substâncias tóxicas, a formação de paredes celulares bacterianas e a conversão de certos medicamentos em sua forma ativa (a conversão mais conhecida é observada com o ibuprofeno, que é tomado como uma mistura de isômeros e convertido no fígado no isômero S ativo). Mas, embora os níveis normais de racemase e função da epimerase sejam geralmente benéficos, níveis elevados podem ser prejudiciais. Por causa disso, há considerável interesse no desenvolvimento de drogas que impactam essas enzimas.

Tem havido resultados promissores em experimentos de laboratório onde racemases (e epimerases relacionadas) foram alvejados com moléculas de drogas experimentais. Essas moléculas reduzem a atividade funcional das racemases e têm potencial para serem desenvolvidas em novos tratamentos para uma ampla gama de doenças, incluindo próstata, cânceres de mama e cérebro; Doença de Alzheimer e outras demências; infecções bacterianas e virais; Doença de Chagas, e as complicações do diabetes.

Sucessos notáveis ​​no desenvolvimento de moléculas de combate à racemase incluem a identificação de D-cicloserina (um produto natural descoberto em 1954), que é usado no tratamento da tuberculose - uma grande ameaça à saúde global.

Até agora, não houve uma revisão geral de como os medicamentos podem ser usados ​​para impedir o funcionamento dessas enzimas potentes. O novo papel Bath explora todas as estratégias conhecidas usadas para projetar ou descobrir tais drogas, incluindo métodos adotados para medir a função de racemase e, por extensão, a eficácia do medicamento. O artigo também analisa os avanços recentes no desenvolvimento de medicamentos que visam enzimas específicas, incluindo alfa-metilacil-CoA racemase - uma enzima que está ligada ao câncer de próstata, e qual é o foco da própria pesquisa da equipe.

Além disso, os pesquisadores de Bath decidiram desenvolver um modelo coerente de como as racemases e as epimerases desempenham suas funções. A esperança deles é usar esse modelo para projetar e desenvolver medicamentos mais eficazes.

O que torna as racemases e epimerases especiais é sua capacidade de alterar a quiralidade das moléculas, ou seja, a forma como os grupos nas moléculas se torcem. Muitas moléculas biológicas exibem quiralidade, e a direção das torções de uma dada molécula determina como ela funciona:moléculas de imagem de espelho com exatamente a mesma estrutura podem se comportar de maneira muito diferente em sistemas biológicos. Este fenômeno de imagem no espelho é conhecido como isomerismo estereoquímico, e as moléculas de imagem no espelho são os isômeros.

Em sistemas biológicos, um dos dois isômeros estereoquímicos predomina, mas há muitos exemplos em que o isômero menos abundante desempenha um papel específico, papel crítico na célula. Por exemplo, o aminoácido L-serina é abundante nas proteínas e nas membranas de todas as células, enquanto seu isômero D-serina tem um papel especializado na neurotransmissão em humanos e outros animais superiores. Racemases e epimerases catalisam a formação do menos abundante dos dois isômeros do mais abundante, e, portanto, mudar a maneira como a molécula se torce. Eles realizam suas reações usando várias estratégias químicas diferentes, mas, de longe, o mais comum é a remoção de um próton de um átomo de carbono ativado seguida pela liberação de um próton do lado oposto para extinguir o intermediário resultante.

Bem como o papel que desempenham na saúde humana, racemases e epimerases têm importantes aplicações biotecnológicas em rotas verdes e sustentáveis ​​para produtos químicos de alto valor econômico. Essas enzimas podem ser usadas para produzir isômeros estereoquímicos de difícil acesso de aminoácidos e outras moléculas que são importantes na comida, cosméticos, indústrias farmacêuticas e de química fina.

Por muitos anos, a equipe de Bath trabalhou na racemase α-metilacil-CoA (AMACR) - uma enzima que é superativada na próstata e em outros cânceres. Pesquisa sobre esta enzima, e em encontrar compostos para impedi-lo de funcionar, foi financiado por várias organizações, incluindo Prostate Cancer UK.

Dr. Matthew Lloyd, autor principal do artigo, disse:"Racemases e epimerases têm sido tradicionalmente vistas como enzimas de nicho, no entanto, sua posição central dentro dos processos biológicos significa que eles são excelentes alvos de drogas e podem ser explorados na fabricação de produtos químicos importantes que têm grande valor econômico porque são usados ​​na alimentação, Cosmético, farmacêutica e outras indústrias.

"Nossa análise sistemática de enzimas racemase, as reações que catalisam e as maneiras pelas quais podem ser impedidos de funcionar revelam vários temas comuns e sugerem vários novos caminhos de pesquisa. Graças à nossa análise detalhada, agora temos uma compreensão teórica muito melhor de como essas enzimas funcionam, e esse conhecimento é essencial para que essas enzimas sejam efetivamente direcionadas pelos novos medicamentos em desenvolvimento ”.

Ele acrescentou:"Também está claro que existem várias estratégias potenciais para desenvolver novos medicamentos, como design de drogas baseado em fragmentos e triagem virtual, que estão maduros para exploração. Esperamos que este artigo estimule novas pesquisas sobre essas enzimas pouco apreciadas. "

Simon Grieveson, chefe de pesquisa da Prostate Cancer UK, disse:"O câncer de próstata é o câncer mais comum em homens, e precisamos desesperadamente de melhores tratamentos. É por isso que estamos empenhados em financiar pesquisas como esta, que exploram novas maneiras promissoras de combater a doença.

"Por meio de seu trabalho de laboratório detalhado, O Dr. Lloyd e sua equipe encontraram maneiras de direcionar e suprimir uma proteína-chave envolvida no crescimento do câncer de próstata. Estamos ansiosos para ver como esta pesquisa progride nos próximos anos e seu papel no desenvolvimento de novos tratamentos para homens. "