p Uma nova estratégia para o tratamento de uma variedade de doenças conhecidas como distúrbios de expansão de repetição de RNA, que afetam milhões de pessoas, tem se mostrado promissor em testes de prova de princípio conduzidos por cientistas da Scripps Research. p Os resultados sugerem que algum dia, um punhado de drogas bem direcionadas pode ser capaz de tratar os mais de 40 distúrbios humanos - incluindo a doença de Huntington e variantes da esclerose lateral amiotrófica (ELA) - que surgem de expansões de repetição de RNA.

p "Este estudo estabelece uma base para o desenvolvimento de drogas que podem abordar várias doenças de expansão de repetição, visando estruturas anormais compartilhadas em seus RNAs, "diz o principal investigador do estudo, Matthew Disney, Ph.D., professor de química da Scripps Research.

p Em doenças de expansão de repetição de RNA, os genes mutantes contêm excesso de DNA na forma de dezenas ou mesmo centenas de sequências curtas repetidas de "letras" de DNA. Em células onde esses genes mutantes estão ativos, que o DNA é copiado em moléculas de RNA no caminho para ser traduzido em proteínas. Os RNAs anormais resultantes podem causar problemas de várias maneiras, como dobrando-se em estruturas que são tóxicas para as células.

p No estudo, publicado em Biologia Química Celular , os cientistas mostraram que uma molécula de droga em potencial que desenvolveram pode neutralizar o RNA tóxico que causa dois distúrbios distintos de expansão de repetição, distrofia miotônica 1 (DM1) e distrofia endotelial da córnea de Fuchs (FECD). No último caso, pode fazê-lo por um mecanismo inesperado, mas poderoso.

p Doenças genéticas com extrema necessidade de tratamento

p Estima-se que DM1 afete cerca de 140, 000 pessoas nos Estados Unidos. Pode se manifestar em qualquer lugar, desde a infância até a idade adulta. E embora nem sempre encurte a vida útil, muitas vezes traz um conjunto de sintomas debilitantes, incluindo fraqueza muscular e dor, catarata, e problemas respiratórios e gastrointestinais. O distúrbio é causado por uma cópia mutante de um gene chamado DMPK, cujos RNAs contêm dezenas a centenas de repetições das letras de RNA "CUG".

p FECD, que causa dano progressivo à córnea do olho, que muitas vezes exige o transplante de córnea, tem uma prevalência relativamente alta; estudos sugerem que se manifesta em pelo menos vários por cento de pessoas caucasianos com mais de 50 anos. O distúrbio é causado por uma versão mutante de um gene chamado TCF4, cujos RNAs também contêm repetições CUG anormalmente longas.

p Esses distúrbios surgem de diferentes genes mutantes, e, consequentemente, aparecem em diferentes tipos de células, mas envolvem virtualmente o mesmo mecanismo tóxico:em cada caso, a inclusão de uma sequência anormalmente longa de repetições CUG faz com que o RNA copiado do gene forme estruturas que são "aderentes" a certas outras proteínas na célula, e efetivamente capturá-los - evitando que façam seu trabalho na célula. O esgotamento de uma dessas proteínas capturadas, MBNL1, é uma causa particularmente importante de danos celulares e sintomas em DM1 e FECD.

p Resultados encorajadores em testes pré-clínicos

p Para o novo estudo, Disney e sua equipe usaram métodos computacionais avançados para projetar uma pequena molécula orgânica que se liga seletivamente aos RNAs de expansão CUG anormais encontrados em células afetadas por MD1 e FECD, evitando que esses RNAs capturem MBNL1.

p Para avaliar e melhorar a molécula, a equipe usou uma ferramenta única que havia desenvolvido anteriormente, Chem-CLIP competitivo, o que lhes permitiu testar a capacidade de sua molécula de reconhecer seletivamente estruturas de expansão de CUG tóxicas.

p A equipe mostrou que em células cultivadas derivadas de pacientes com DM1, bem como em um modelo animal da doença, sua molécula projetada melhorada reduziu com sucesso o esgotamento de MBNL1 e a perda de sua função.

p Em células FECD, a molécula da droga também funcionou para prevenir sinais de doença, mas desta vez por um mecanismo diferente e potencialmente mais poderoso. Em células FECD, a mutação do gene causador da doença ocorre em uma parte não codificadora do gene chamada íntron. Normalmente, os íntrons, quando copiados para o RNA, são cortados do RNA quase imediatamente e degradados por sistemas de eliminação na célula. Na FECD, a presença da expansão de repetição CUG impede que o intron afetado seja excisado. Contudo, Disney e sua equipe descobriram que sua molécula permite que a excisão ocorra, de modo que o elemento anormal de RNA não é apenas bloqueado, mas destruído.

p Visar RNAs tóxicos com pequenas moléculas orgânicas que podem ser colocadas em forma de pílula geralmente tem sido muito desafiador, até aqui, Notas da Disney, mas a descoberta neste estudo aponta para a possibilidade promissora de usar tais moléculas não apenas para bloquear RNAs ruins, mas para desencadear sua destruição.

p "Se uma droga faz com que um RNA tóxico seja destruído em vez de apenas bloqueá-lo, então o efeito deve ser mais duradouro, " ele diz.

p Tendo realizado sua demonstração de prova de princípio, ele e sua equipe, que inclui uma empresa de biotecnologia inicial, Terapêutica de expansão, continuam a desenvolver a molécula testada no estudo como um medicamento potencial para o tratamento de DM1 e FECD.

p Os pesquisadores também estão adotando uma abordagem semelhante no desenvolvimento de potenciais tratamentos medicamentosos para doenças de expansão de repetição de RNA envolvendo repetições CAG, que incluem o distúrbio neurológico progressivo e fatal conhecido como doença de Huntington.

p Disney observa que a abordagem computacional de seu grupo para a descoberta de drogas, versus métodos tradicionais envolvendo a triagem de grandes conjuntos, ou bibliotecas, de moléculas, dá a eles uma grande vantagem:"Nossa capacidade de fazer design auxiliado por computação nos permite obter compostos iniciais rapidamente, e teste-os rapidamente, "Disney diz.