p Conforme você fica inconsciente antes de uma cirurgia, os anestésicos gerais que fluem pelo sangue o colocam para dormir, ligando-se principalmente a uma proteína do cérebro chamada de ácido γ-aminobutírico tipo A (GABA _UMA ) receptor. Agora, os cientistas da UT Southwestern mostraram exatamente como os anestésicos se ligam ao GABA _UMA receptor e alterar sua estrutura tridimensional, e como o cérebro pode dizer a diferença entre os anestésicos e as drogas psicoativas conhecidas como benzodiazepínicos - que também se ligam ao GABA _UMA receptor. Os resultados foram publicados online hoje no jornal Natureza . p "Os anestésicos continuam sendo um dos mais importantes do ponto de vista clínico, ainda misterioso, classes de drogas, "diz o líder do estudo Ryan Hibbs, Ph.D., professor associado de neurociência e biofísica na UTSW e autor sênior do novo artigo. "Entramos neste estudo movidos pela curiosidade sobre como funciona a anestesia geral - e agora estamos um grande passo mais perto de responder a essa pergunta."

p Anestésicos gerais, que pode ser inalado ou administrado por via intravenosa, colocar as pessoas em um estado de sono, estado imobilizado. Embora os anestésicos intravenosos tenham sido usados ​​desde a década de 1930, foi só por volta da virada do século 21 que os pesquisadores descobriram que as drogas agem sobre o GABA _UMA receptor no cérebro.

p O GABA _UMA receptor é um canal iônico; quando está em uma conformação aberta, permite que os íons de cloreto fluam. Este movimento de íons diminui a sinalização das células cerebrais, atividade cerebral calmante. Tão estimulando o GABA _UMA receptor - como anestésicos, benzodiazepínicos, álcool, anti-apreensão, e alguns medicamentos para dormir o fazem - acalma o cérebro de várias maneiras.

p Em 2018, O grupo de laboratório de Hibbs detalhou a primeira estrutura atômica do GABA _UMA receptor. No novo estudo, Hibbs e seus colegas olharam novamente para a estrutura do receptor em um ambiente que imita mais de perto a célula, e desta vez enquanto estava sendo ligado por um dos três diferentes anestésicos - fenobarbital, etomidato, e propofol, bem como a droga benzodiazepínica diazepam, ou Valium, que é usado para tratar transtornos de ansiedade, e a droga flumazenil, que pode tratar overdoses de benzodiazepínicos.

p “O que descobrimos é que o GABA _UMA receptor é particularmente sensível ao ambiente circundante, "diz Jeong Joo Kim, Ph.D., um pesquisador de pós-doutorado da UTSW e primeiro autor do estudo. "Ele tem a capacidade de alterar a conformação de maneiras diferentes com base na ligação de muitos medicamentos diferentes."

p A equipe descobriu que tanto os anestésicos gerais quanto o diazepam podem se ligar a vários lugares no GABA _UMA molécula. Um local - apelidado de "local benzo" em pesquisas anteriores - era exclusivo do diazepam. Mas outro local coincidiu entre os dois tipos de drogas. Quando o diazepam estava presente em doses altas o suficiente, ligou-se a este local mais utilizado pelos anestésicos. Essa observação poderia explicar por que altas doses de benzodiazepínicos como o diazepam podem ter efeitos semelhantes aos dos anestésicos. Os pesquisadores também encontraram diferenças entre os anestésicos gerais; fenobarbital, por exemplo, ligado a um lugar no GABA _UMA que nem etomidato nem propofol se ligaram, e parecia ser menos exigente quanto ao destino.

p As nuances entre como e onde cada droga se liga ao GABA _UMA receptor levanta a possibilidade de desenvolver novas drogas que poderiam ser mais seletivas para certos efeitos no cérebro ou ter menos efeitos colaterais.

p "O fato de haver diferenças nos locais de ligação nos dá alguma esperança de que possamos criar moléculas mais específicas que se liguem a apenas um local no GABA _UMA receptor, "diz Hibbs, uma Effie Marie Cain Scholar em Pesquisa Médica. "Este é agora um ponto de partida para a descoberta de melhores, anestésicos mais seletivos. "

p Além das observações sobre exatamente qual parte do GABA _UMA receptor ao qual as drogas se ligam, os pesquisadores também estudaram como a conformação do resto do GABA _UMA molécula era diferente em resposta a cada droga. Os anestésicos, eles encontraram, estabilizou uma versão do GABA _UMA receptor que se abriu - para permitir a passagem de íons - com muito mais facilidade do que o normal. Isso leva ao acalmamento dramático do cérebro necessário para a anestesia geral. O diazepam estabilizou uma estrutura de receptor que era intermediária - o canal se abriu mais facilmente do que o normal, mas não foi tão aberto quanto com os anestésicos. Essa estrutura intermediária provavelmente permite alguns dos benefícios das doses mais baixas de benzodiazepínicos para tratar a ansiedade, epilepsia, e insônia sem causar inconsciência.

p Hibbs e seu plano de laboratório para conduzir estudos estruturais semelhantes para outras drogas que são conhecidas por se ligar ao GABA _UMA , incluindo Ambien (zolpidem) e uma classe de neurosteroides usados ​​para tratar a epilepsia.

p "Esta é apenas uma base, ", diz ele." Ao continuar a estudar outras classes de drogas que interagem com este receptor, podemos obter um projeto tridimensional ainda mais completo do GABA _UMA receptor e sua farmacologia. "Esse insight, ele adiciona, pode ajudar a esclarecer não apenas como podemos ajustar a atividade do GABA _UMA receptor para ganhos médicos, mas explore a própria natureza da consciência humana.