p Em 11 milhões de casos anualmente, infecções do trato urinário (ITUs) são as infecções ambulatoriais mais comuns nos EUA, de acordo com o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA. Pelo menos metade de todas as mulheres terá uma ITU durante a vida, e muitas das infecções - que se tornaram cada vez mais resistentes a uma ampla gama de antibióticos - recorrem. Agora, os pesquisadores relatam um progresso inicial no desenvolvimento de uma nova classe de antibióticos que lutaria contra essas infecções matando de fome a bactéria causadora do ferro. p Os pesquisadores apresentarão seus resultados hoje no Encontro e Expo Virtual Outono 2020 da American Chemical Society (ACS).

p "Você não pode impedir que as bactérias evoluam e desenvolvam resistência aos antibióticos, "diz Mary Rose Ronquillo, um estudante de graduação que trabalha no laboratório de Scott C. Eagon, Ph.D. "O objetivo de nossa pesquisa é desenvolver um medicamento que atue de maneira diferente dos medicamentos atuais - privando as bactérias de ferro, um nutriente essencial para sua sobrevivência. "

p Atualmente, a maioria dos medicamentos que tratam ITUs causadas por uropatogenia E. coli (UPEC) interrompe a síntese da parede celular bacteriana ou interfere na replicação do DNA bacteriano. Uma vez que o trato urinário é um ambiente com deficiência de ferro, A UPEC desenvolveu várias maneiras de obter ferro, por exemplo, produzindo moléculas chamadas sideróforos, que absorvem o ferro ligado às proteínas do hospedeiro.

p Os pesquisadores, que estão na California Polytechnic State University, colaboraram neste projeto com outros cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Michigan. Os colaboradores mostraram anteriormente que o processo de aquisição de ferro pode ser um alvo para pequenas moléculas para possível tratamento de ITU. Nesse estudo, eles exibiram quase 150, 000 compostos e 16 identificados que impedem o crescimento dessas bactérias em condições limitantes de ferro. Destes 16, dois compostos foram ligados à interrupção do sistema TonB bacteriano, que consiste em três proteínas transmembranares que ajudam a UPEC a absorver o ferro. O grupo de Eagon está se concentrando nesses dois compostos para estudos adicionais.

p "Selecionamos um desses compostos como um andaime para modificar em potenciais inibidores de pequenas moléculas do sistema TonB, "M. Cole Detels, um estudante de graduação no laboratório de Eagon, explica. A molécula é chamada de 2 - {[(3-cloro-4-metoxifenil) amino] metil} quinolin-8-ol, ou mais simplesmente, o "andaime de hidroxiquinolina".

p Depois de fazerem a molécula de arcabouço, Detels e Ronquillo prepararam cinco variações, e outros três estão agora em fase de purificação. "Embora a síntese das drogas potenciais seja relativamente simples, purificá-los da sopa de outros produtos químicos usados ​​em sua preparação tem sido um desafio, "Detels diz.

p A equipe afirma que o objetivo é preparar uma biblioteca de inibidores em que o arcabouço da hidroxiquinolina seja modificado com vários grupos funcionais. "Com esta biblioteca em mãos, vamos trabalhar com nossos colaboradores para rastreá-los contra UPEC e linhas de células humanas para procurar ampla toxicidade, "Eagon diz." Depois disso, os compostos serão testados em modelos animais para ver se eles matam as bactérias in vivo. "Assim que a equipe de Eagon terminar de preparar a biblioteca completa de hidroxiquinolina, eles planejam fazer variações da segunda molécula de arcabouço.

p Porque eles visam a absorção de ferro, espera-se que esta nova classe de drogas não tenha nenhum efeito benéfico E. coli cepas em outras regiões do corpo. O ferro é abundante no corpo em locais não urinários, portanto, dificultar a absorção de ferro não deve ser um problema para essas bactérias. A maioria dos antibióticos atuais, Contudo, elimine todas as cepas, incluindo flora intestinal benéfica. E porque não há homólogo de TonB encontrado em humanos, a possibilidade de efeitos colaterais tóxicos também seria reduzida em comparação com outros antibióticos.