Um complexo de três proteínas protege o hexaketide altamente reativo quando é estendido ao octaketide. Em cooperação com outras proteínas, importantes substâncias naturais são produzidas a partir do octaetídeo resultante. Crédito:Maximilian Schmalhofer e Prof. Dr. Michael Groll / TUM
Os agentes ativos de muitos medicamentos são produtos naturais, assim chamado porque muitas vezes apenas os microrganismos são capazes de produzir as estruturas complexas. Semelhante à linha de produção em uma fábrica, grandes complexos enzimáticos unem essas moléculas de agente ativo. Uma equipe da Universidade Técnica de Munique (TUM) e da Universidade Goethe de Frankfurt agora conseguiu investigar os mecanismos básicos de uma dessas fábricas moleculares.
Muitos medicamentos importantes, como antibióticos ou agentes ativos contra o câncer, são produtos naturais produzidos por microorganismos, por exemplo, bactérias ou fungos. No laboratório, esses produtos naturais muitas vezes não podem ser produzidos ou apenas com grande esforço. O ponto de partida de um grande número de tais compostos são policetídeos, que são cadeias de carbono onde cada segundo átomo tem uma ligação dupla a um átomo de oxigênio.
Em uma célula microbiana, como a bactéria Photorhabdus luminescens, eles são produzidos com a ajuda de policetídeo sintases (PKS). A fim de construir as moléculas desejadas passo a passo, no primeiro estágio dos sistemas PKS tipo II, quatro proteínas trabalham juntas na mudança de "equipes".
Em uma segunda etapa, eles são então modificados para o produto natural desejado por outras enzimas. Exemplos de produtos naturais bacterianos produzidos dessa forma são, inter alia, os antibióticos tetraciclina ou doxorrubicina usados clinicamente, uma droga anticâncer.
Cooperação interdisciplinar
Embora as etapas modificadas do segundo estágio sejam bem estudadas para muitos agentes ativos, até agora quase não houve nenhuma compreensão do funcionamento geral do primeiro estágio dessas fábricas moleculares, onde o produto intermediário de policetídeo altamente reativo é ligado ao complexo enzimático e protegido de modo que não possa reagir espontaneamente.
Essa lacuna foi preenchida com os resultados da cooperação entre os grupos de trabalho de Michael Groll, professor de bioquímica da Universidade Técnica de Munique, e Helge Bode, professor de biotecnologia molecular na Goethe University Frankfurt, que são publicados na renomada revista científica Química da Natureza .
Ao construir produtos naturais, as enzimas individuais do sistema PKS Tipo II interagem como as linhas de montagem de uma fábrica. Crédito:Prof. Dr. Helge Bode / Goethe-Universitaet Frankfurt
As descobertas inspiram novas sínteses de agentes ativos
“No contexto deste trabalho, fomos capazes, pela primeira vez, de analisar complexos das diferentes proteínas parceiras da policetídeo sintase do tipo II com a ajuda da análise da estrutura de raios-X e agora compreender o ciclo catalítico completo em detalhes, "Michael Groll explica.
"Com base nessas descobertas, será possível, no futuro, manipular os processos bioquímicos centrais de uma maneira direcionada e, assim, alterar as estruturas básicas em vez de ficar restrito às enzimas decorativas, "Helge Bode acrescenta.
Embora seja um longo caminho para desenvolver antibióticos e outras drogas melhores, ambos os grupos estão otimistas de que agora também a estrutura e o mecanismo das partes que faltam da fábrica molecular podem ser explicados. "Já temos dados promissores dos complexos de proteínas adicionais, "diz Maximilian Schmalhofer, que estava envolvido no estudo como candidato ao doutorado em Munique.
