p Na busca por novos medicamentos contra doenças como o câncer, uma equipe de Leiden desenvolveu um novo fluxo de trabalho. Esta abordagem combina inteligência artificial (IA) com modelagem molecular e é adequada para encontrar estruturas de drogas inovadoras e desconhecidas, os pesquisadores provaram. p Alvo anticâncer

p Com seu novo método, os pesquisadores do Leiden Academic Center for Drug Research (LACDR) e do Leiden Institute of Advanced Computer Science (LIACS) conseguiram encontrar cinco substâncias com efeito inibitório sobre um tipo específico de quinase. As quinases são enzimas que ativam ou desativam outras proteínas e desempenham um papel importante no desenvolvimento do câncer. Em sua publicação no Journal of Chemical Information and Modeling , a equipe analisou a chamada polifarmacologia - o desenvolvimento de medicamentos em que existem vários alvos no corpo (veja o quadro abaixo).

p O desafio

p Tudo começou em dezembro de 2017 com um desafio, diz primeiro autor e Ph.D. candidato Lindsey Burggraaff. "Uma organização sem fins lucrativos liderada por universidades americanas e várias empresas farmacêuticas organiza desafios regularmente, incluindo este Desafio DREAM de Drogas Múltiplas ". Os participantes foram instruídos a encontrar moléculas que se ligam a várias quinases." Já foram encontradas substâncias ativas em várias quinases, mas todos eles são muito semelhantes, "diz Burggraaff." É por isso que queríamos encontrar sucessos novos e originais. Esses resultados servem como um ponto de partida para pesquisas adicionais de drogas, como um modelo que você pode otimizar. "

p Uma nova estratégia

p Porque a equipe queria encontrar moléculas novas e originais em um tempo limitado, eles também tiveram que criar uma nova estratégia. Burggraaff:"Em geral, as pessoas escolhem o aprendizado de máquina ou a química computacional em sua busca por medicamentos. Estamos agora argumentando que, no caso da polifarmacologia, é melhor combinar os dois, especialmente se você quiser encontrar novas estruturas em um curto período de tempo. "

p Treinar o computador

p Isso funciona da seguinte maneira:Burggraaff e seu departamento deram aos pesquisadores do LIACS um conjunto de exercícios, que continha moléculas conhecidas e suas propriedades. Usando o aprendizado de máquina, os cientistas da computação foram capazes de treinar seu modelo de computador de forma que ele apenas extraísse as moléculas ativas do conjunto. Para o desafio, eles então aplicaram esse mesmo modelo a um banco de dados de mais de dez milhões de substâncias. "Isso resultou em um quarto de milhão de moléculas potencialmente ativas. Um primeiro filtro eficaz, "diz o candidato ao doutorado.

p Chave e fechadura

p Em seguida, os farmacologistas do LACDR começaram a trabalhar na pesquisa baseada em estrutura. "Isso envolve a simulação da estrutura do seu alvo no computador, nesse caso, enzimas quinase, "diz Burggraaff." O computador calcula se a molécula testada se encaixa no alvo, como uma chave em uma fechadura. Esse método é muito mais detalhado do que o aprendizado de máquina, mas também leva muito mais tempo. É por isso que a combinação funciona tão bem. "

p Em última análise, seus esforços renderam cinco moléculas que mostraram atividade em testes de laboratório. “Prova de que nossa nova forma de trabalhar pode ser útil. A propósito, não se limita à pesquisa de quinase, também pode ser amplamente aplicado a outros alvos. "

p A colaboração com a LIACS estimulou o estabelecimento do Centro de Ciências da Vida Computacional (CCLS) - um cluster de cerca de quarenta cientistas, incluindo pesquisadores do Instituto de Biologia de Leiden (IBL), o Mathematical Institute (MI), o Instituto de Química de Leiden (LIC) e o Centro Médico da Universidade de Leiden (LUMC). "Falamos com os cientistas do departamento de Ciência da Computação regularmente, então foi assim que a colaboração para este artigo começou, "diz Burggraaff. Ela chama isso de colaboração de sucesso." Tínhamos apenas três meses para este desafio, e muito trabalho a fazer. Então, temos realmente pressionado um ao outro, "Burggraaff diz.

p "O CCLS é um exemplo de sucesso de como as várias disciplinas clássicas estão se aproximando cada vez mais na vanguarda da ciência da computação, "diz Gerard van Westen, último autor. "Com o programa SAILS, estamos combinando de forma semelhante a experiência de todas as faculdades no campo da IA, mas então no nível de toda a Universidade. Você pode ver que existem desafios semelhantes em campos muito diferentes que podemos resolver juntos. "No futuro, Burggraaff e Van Westen esperam que projetos como este, em que a experiência de vários cientistas é usada para um propósito concreto, levará a novas percepções e medicamentos inovadores.