p A reação de Grignard é usada para sintetizar ligações carbono-carbono, um passo crucial para fazer novas moléculas para uso acadêmico e industrial. Encontrar métodos eficientes e seletivos para esta reação, o uso de materiais de baixo custo e recursos mínimos de energia tem sido o objetivo da atividade de pesquisa há mais de 100 anos. Incrivelmente, a forma como a reação de Grignard funciona era desconhecida - até agora. Como finalmente entendemos, agora podem ser abertos caminhos para sua melhoria. p Você não precisa ser um químico para saber a importância de um andaime de carbono. Na verdade, moléculas baseadas em carbono não são apenas os blocos de construção essenciais de todos os organismos vivos, incluindo ácidos nucléicos, gorduras, proteínas, enzimas, mas também são componentes essenciais da maioria dos materiais da vida diária, por exemplo, combustíveis de hidrocarbonetos, plásticos, ou drogas. Se não pudéssemos sintetizar as ligações carbono-carbono, nossas vidas seriam bem diferentes. Imagine não poder fazer os medicamentos necessários ou qualquer material leve de uso diário!

p Tudo começou há 120 anos com a reação de Grignard que, pela primeira vez, permitiu a formação sob medida de ligações carbono-carbono. Esta reação tem sido amplamente utilizada desde então, e completamente estudado, mas nunca totalmente compreendido.

p O prêmio Nobel de química, mas sem uma boa explicação

p Em 1900, Victor Grignard descobriu que o magnésio metálico se dissolvia em éter na presença de bromoalqueno. O composto resultante, que foi então chamado de reagente de Grignard, reagiu com tipos específicos de moléculas (aldeídos ou cetonas) para formar novos produtos, descrito como proveniente da fusão das duas espécies iniciais. Esta reação, posteriormente denominado a reação de Grignard, foi publicado como comunicação no "Comptes Rendus Hebdomadaires de l'Académie des Sciences" e foi imediatamente um sucesso. Em 1901, Grignard recebeu o Ph.D. título da Universidade de Lyon, e onze anos depois, aos 41 anos, o Prêmio Nobel de Química.

p Desde então, a reação de Grignard foi universalmente reconhecida, ensinado em todos os cursos básicos de química e amplamente utilizado, e ainda hoje molda o mundo da química orgânica.

p "Não entender as bases moleculares de um processo tão fundamental é muito frustrante para os químicos. Na verdade, tal falta de conhecimento impede os cientistas de desenvolver formas de otimizar o processo, "diz a professora Odile Eisenstein, um dos cientistas por trás do estudo.

p Fazendo a pergunta certa, para as pessoas certas, no tempo certo

p Cinco anos atrás, A professora Odile Eisenstein deu um seminário na Universidade de Oslo. Impulsionado por uma pergunta sobre a complexidade em química do Professor Mats Tilset, ela apresentou a reação de Grignard como um exemplo prototípico de um sistema que é complexo demais para ser compreendido. Essa afirmação despertou a curiosidade da professora Michele Cascella que se sentou na platéia, e quem decidiu dar uma olhada mais de perto. Uma colaboração nasceu.

p "Acho que o nome da reação de Grignard soa como um sino na mente de qualquer químico. É provavelmente a primeira reação química orgânica que aprendi, como um estudante, "diz Cascella.

p Métodos computacionais para ampliar a química experimental

p Mesmo que a composição química do reagente de Grignard seja conhecida, não foi possível determinar sua estrutura tridimensional. Na verdade, experimentos indicam que existem muitas estruturas que se transformam continuamente umas nas outras, um processo que leva o nome de "equilíbrio de Schlenk". A situação é ainda mais complicada pela evidência de que este equilíbrio é influenciado pelos diferentes grupos ligados ao átomo central de magnésio, e pelo solvente.

p Eisenstein e Cascella decidiram enfrentar o problema usando simulações de computador. Modelar o reagente e o solvente de maneira realista, eles foram capazes de detectar as várias espécies químicas durante o equilíbrio de Schlenk. Mais importante, seu estudo identificou que todo o processo é determinado por moléculas de solvente que se combinam para, ou desanexar, os átomos de magnésio. Assim, a dança do solvente impulsiona a troca de parceiros pelo átomo de magnésio, dando origem ao equilíbrio de Schlenk, e resultando nos diferentes compostos presentes na solução.

p A dança do reagente de Grignard

p Sabendo que o reagente de Grignard não é um único composto bem definido, em vez de uma dançarina em constante mudança, tornou-se possível observar a reação. Essa tarefa apresentou vários outros desafios em diferentes níveis de complexidade. Qual par de dançarinos no balé Schlenk trocaria de parceiro mais rápido? Significado, quais compostos presentes na solução estão realmente reagindo, e como?

p "Uma das vantagens de um estudo computacional é que você não fica restrito à realidade física, você pode testar sistematicamente várias hipóteses, e determinar qual é o melhor apenas a posteriori, "diz Cascella.

p Por simulações de computador acompanhadas de dados de química quântica de alto nível, graças a uma colaboração com o professor Jürgen Gauss (Johannes Gutenberg-University Mainz, Alemanha), foi possível estabelecer uma série de pontos-chave. Primeiro, quase todos os casais dançando acabarão formando ligações estáveis ​​de carbono-carbono, o que significa que todas as moléculas produzidas pelo equilíbrio de Schlenk promovem a formação de ligações carbono-carbono, embora em taxas diferentes. Segundo, diferentes parceiros na dança requerem diferentes passos de dança; significado, diferentes moléculas de substrato irão reagir seguindo diferentes mecanismos caracterizados por divisão heterolítica ou homolítica da ligação magnésio-carbono (os dois elétrons da ligação vão para o carbono, ou são igualmente compartilhados entre o magnésio e o carbono).

p "O que sempre foi conhecido como a reação de Grignard é, na realidade, um grupo de reações que ocorrem simultaneamente na mesma amostra, "diz Cascella.

p Seus estudos demonstraram que, ao contrário de outras reações comuns, neste caso, o solvente conduz todo o processo químico. Essa também foi uma das razões pelas quais a reação de Grignard permaneceu misteriosa por tantos anos:"Sistemas dominados pelo solvente são difíceis de estudar, aponta Eisenstein. Sua estrutura está sempre mudando, e a maioria dos métodos experimentais (ainda) não são bons o suficiente para ver o que realmente acontece. É como tentar tirar uma fotografia de um bando de pássaros com uma velocidade de obturador muito lenta. Tudo o que você pode ver na foto é uma confusão borrada de penas e formas de pássaros, mas você não pode decidir quantos pássaros você tem, como eles voam, ou mesmo que espécie é. Não podemos determinar nada disso. É aí que os métodos computacionais têm uma vantagem. "

p Uma caixa fria esquentando

p Ter identificado o mecanismo dessa reação não é o fim da história; em vez, é apenas um começo.

p "Acabamos de arranhar a superfície, "diz Eisenstein. Há muito se sabe que as reações organometálicas podem ser intensificadas com uma grande variedade de aditivos, tais como sais, derivados de outros compostos metálicos, etc. Os aditivos podem tornar uma reação mais rápida, e mais limpo. Contudo, ninguém sabe realmente como eles funcionam. Agora que temos entendimento suficiente sobre a reação de Grignard, podemos construir a partir disso. Depois de sabermos como fazer um bolo, podemos torná-lo mais saboroso e bonito. Em outras palavras, podemos entender o papel dos aditivos, e, com sorte, propor novos. "

p "Para o futuro, isso significa que pode haver maneiras de prever melhorias para a reação, com todas as implicações que isso terá em locais onde a síntese de moléculas é necessária, como na química médica e na indústria. Esta reação é prototípica para muitas outras reações com metais, "diz Cascella." E, inesperadamente, descobrimos que a espécie mais reativa tem forma e estrutura muito semelhantes ao sítio ativo de um grupo de enzimas que são cruciais para nossa existência:as endonucleases. "

p Endonucleases são enzimas que processam o DNA em nossas células, e eles catalisam a quebra / formação da ligação usando magnésio como o co-fator principal, assim como na dança de Grignard. Isso abre possibilidades estimulantes para a compreensão da evolução dessas enzimas. É provável que eles tenham começado usando menos complexos, vias menos eficientes da reação, e então evoluiu progressivamente selecionando o mais eficiente. Por outro lado, projetar ligantes em torno dos átomos de magnésio que imitam a estrutura das enzimas pode ser um excelente caminho para o aprimoramento da própria reação de Grignard.

p Tão velho quanto pode ser, a reação de Grignard se confirma hoje como uma grande fonte de inspiração para os químicos.

p Ambas as publicações sobre o equilíbrio de Schlenk e a reação de Grignard são de acesso aberto.