Um dos genes promotores de câncer mais comuns, conhecido como Myc, também é um dos mais difíceis de combater com drogas. Os cientistas há muito tentam desenvolver drogas que bloqueiam a proteína Myc, mas até agora seus esforços não tiveram sucesso.

Agora, usando uma estratégia alternativa, Os pesquisadores do MIT descobriram um composto que pode reduzir a atividade de Myc ao amarrar a proteína que é o parceiro de ligação usual de Myc, deixando Myc sem parceiro e incapaz de realizar suas funções habituais.

A equipe de pesquisa, liderado por Angela Koehler, professor assistente de engenharia biológica e membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT, descobriram que o composto que desenvolveram pode suprimir o crescimento do tumor em ratos com certos tipos de câncer. O composto foi licenciado por um spinout do MIT que agora busca desenvolver versões mais poderosas que poderiam ser testadas em pacientes humanos.

Koehler é o autor sênior do estudo, que aparece online no jornal Biologia Química Celular em 14 de março. O pós-doutorado do MIT Nicholas Struntz e o estudante de graduação Andrew Chen são os principais autores do estudo, e a equipe de pesquisa também inclui autores do Broad Institute of MIT e Harvard, Universidade de Stanford, Baylor College of Medicine, Hospital Brigham and Women's, e Dana-Farber Cancer Institute.

Uma nova abordagem

Por décadas, pesquisadores do câncer têm tentado encontrar maneiras de desligar o Myc, que é um fator de transcrição - uma proteína que controla a expressão de outros genes. Conhecido como um "regulador mestre, "Myc controla muitos genes envolvidos em funções celulares básicas, como crescimento e metabolismo. Quando se torna superexpresso, como acontece em cerca de 70 por cento dos cânceres, ele impulsiona o crescimento e a proliferação celular descontrolados.

Myc geralmente forma uma estrutura conhecida como heterodímero com a proteína Max, e essas proteínas juntas se ligam ao DNA para ativar a transcrição do gene. Os esforços de desenvolvimento de medicamentos têm tradicionalmente focado em interromper a interação de Myc e Max, o que tem se mostrado difícil. A maioria dos compostos que os pesquisadores testaram se mostraram muito fracos, ou não é específico o suficiente para a interação Myc-Max.

Koehler encontrou dificuldades semelhantes, mas vários anos atrás, ela decidiu seguir uma estratégia diferente, com base na proteína Max. A ideia era tentar encontrar compostos que interagissem com Max, e ver se eles tiveram algum efeito na capacidade de Myc de impulsionar o crescimento celular.

Usando uma tecnologia desenvolvida por Koehler conhecida como ensaio de ligação de microarray, os pesquisadores examinaram uma biblioteca de cerca de 20, 000 compostos, incluindo produtos naturais e uma coleção de compostos sintetizados pelo Broad Institute, como possíveis candidatos a drogas. Os seis maiores sucessos, em termos de capacidade de se ligar a Max e inibir a atividade transcricional de Myc em outro ensaio, todos vieram da coleção do Broad Institute.

Os pesquisadores testaram os compostos em várias linhas de células cancerígenas diferentes e identificaram uma que parecia ser mais eficaz em travar o crescimento celular.

Inicialmente, os pesquisadores não tinham certeza de como este composto estava bloqueando a atividade de Myc, mas os experimentos revelaram que estava estabilizando uma estrutura em que duas moléculas de Max se ligam, formando uma estrutura chamada homodímero. Isso reduz a formação do heterodímero Myc-Max e leva a uma diminuição nos níveis de Myc, que os pesquisadores acreditam pode ser o resultado da proteína não-parceira sendo quebrada dentro das células.

Tumores encolhendo

Os pesquisadores descobriram que o composto retardou o crescimento celular em uma variedade de células cancerosas humanas dependentes de Myc, incluindo modelos para carcinoma hepatocelular, Leucemia linfoblástica aguda de células T, e linfoma de Burkitt.

Eles também testaram o composto em camundongos, e descobriram que, embora o composto que eles identificaram originalmente não fosse otimizado para potência máxima, pode retardar a progressão do tumor em modelos de camundongo de carcinoma hepatocelular e leucemia linfoblástica aguda de células T.

"A descoberta e validação detalhada de uma pequena molécula direcionada aos homodímeros Max representa um avanço significativo em relação às tentativas anteriores de inibir diretamente o próprio Myc ou a dimerização Myc-Max, "diz Robert Eisenman, um investigador principal do Fred Hutchinson Cancer Research Center, que não estava envolvido no estudo. "Ele não apenas fornece uma nova visão sobre como o Myc funciona, mas também revela o que é provável que seja uma vulnerabilidade explorável importante em cânceres causados ​​pelo Myc."

Kronos Bio, a empresa que licenciou os direitos do composto descrito neste documento, agora está trabalhando para otimizá-lo para ser mais potente e eficiente. O laboratório de Koehler também está trabalhando para aprender mais sobre como esse composto funciona, além de determinar a estrutura do complexo que forma com o homodímero Max, na esperança de potencialmente desenvolver versões melhores.

"Este composto em particular não vai ser uma droga - é apenas uma ferramenta para esclarecer a relevância de estabilizar os homodímeros Max como uma estratégia para perturbar a função Myc, "Koehler diz." Isso pode orientar as pessoas na indústria farmacêutica que estão pensando em tentar drogas Myc, talvez pensar em outras maneiras de encontrar estabilizadores de homodímero Max. "

Seu laboratório também está buscando outras maneiras de direcionar Myc, como encontrar maneiras de estabilizar um homodímero de duas moléculas Myc, que provavelmente acabaria sendo degradado dentro da célula.

"Pode haver diferentes maneiras de estabilizar as interações biomoleculares dentro da rede Myc-Max que podem levar a diferentes formas de perturbar a função Myc, " ela diz.

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.