A busca por novos tratamentos para combater a malária tem sido dificultada pela falta de alvos validados sobre o parasita causador da doença. Em trabalho publicado recentemente em PNAS , uma equipe da Drug Discovery Unit da University of Dundee apresenta um novo composto que é um inibidor seletivo da enzima lisil-tRNA sintetase nos parasitas que causam malária e criptosporidiose. Seu trabalho valida a lisil-tRNA sintetase como um alvo de drogas nesses organismos e oferece uma forte liderança para futuras descobertas de drogas.

Controle da malária e criptosporidiose

Malária, causada por um parasita que é transmitido por mosquitos, causou mais de 400, 000 mortes em todo o mundo em 2017. Precisamos de novos medicamentos para combater a malária, devido a um aumento na resistência aos tratamentos existentes, e a necessidade de regimes de tratamento mais simples que sejam concluídos com mais facilidade. Para progredir no controle e eliminação da malária, também precisaremos de novos medicamentos que podem interromper a transmissão da doença, e prevenir a recaída dos pacientes.

A doença gastrointestinal criptosporidiose é causada por um parasita relacionado e se espalha por meio do contato com fezes humanas ou animais (geralmente por meio de água contaminada). Em indivíduos saudáveis, os sintomas geralmente diminuem em algumas semanas. Contudo, a doença pode ser fatal em pacientes com sistema imunológico comprometido, e crianças desnutridas estão particularmente em risco. Não há tratamento eficaz para crianças infectadas, e estima-se que a criptosporidiose cause mais de 200, 000 mortes a cada ano.

Os cientistas estão em busca de novos tratamentos, que funcionam de maneiras novas, para ambas as doenças. Existem duas abordagens para a busca de novos medicamentos contra a malária. O primeiro é o rastreamento fenotípico, que identifica compostos que matam o parasita da malária. Na última década, o Medicines for Malaria Venture (MMV) identificou a maioria dos candidatos promissores dessa forma.

A segunda abordagem, triagem com base no alvo, procura compostos que atacam o parasita de maneiras específicas. É uma abordagem mais focada, usando metodologias complementares para informar o desenho de medicamentos. Tem sido uma abordagem bem-sucedida para muitas outras doenças, mas tem sido prejudicada pela falta de alvos validados para o parasita da malária.

A MMV concedeu recentemente seu Projeto do Ano 2018 a uma equipe de pesquisadores liderada pelo Prof Ian Gilbert, Prof Kevin Read e Dra. Beatriz Baragaña da Drug Discovery Unit (DDU) da Universidade de Dundee. Usando Cristalografia Macromolecular (MX), e técnicas complementares, a equipe validou um novo alvo biológico para a malária e criptosporidiose e uma nova série de compostos que mostra atividade contra esse alvo.

O poder de uma abordagem colaborativa

O grupo Dundee estava desenvolvendo o trabalho de uma equipe liderada pela microbiologista Prof Elizabeth Winzeler da Universidade da Califórnia em San Diego. O professor Winzeler identificou um composto fúngico natural (cladosporina) que era ativo contra a malária, e então identificou seu alvo.

Plasmodium falciparum é a espécie de parasita responsável pela forma mais perigosa de malária - malária falciparum - e cerca de 50% de todos os casos de malária. O parasita tem duas versões diferentes de lisil-tRNA sintetase, uma enzima que é crucial para a síntese de proteínas. Sem esta enzima, o parasita não pode produzir proteínas e, portanto, sobreviver. A cladosporina ataca uma versão da enzima, PfKRS1.

A cladosporina não é um candidato a medicamento adequado em si, mas a equipe DDU foi capaz de explorar o potencial de PfKRS1 como um novo alvo terapêutico, trabalhando por meio da Coalizão de Descoberta de Drogas Guiada por Estrutura, financiado pela Fundação Bill &Melinda Gates. Trabalhando em colaboração com o Prof. Wes van Voorhis na Universidade de Washington em Seattle, eles rastrearam bibliotecas de compostos para potenciais inibidores de PfKRS1.

A partir desta triagem, eles encontraram um ponto de partida químico. Eles modificaram isso para fazer uma série de compostos semelhantes, um dos quais provou ser eficaz contra os parasitas que causam a malária, metabolicamente estável, e adequado para futuras investigações. A cristalografia macromolecular é crucial para este trabalho, revelando a forma das moléculas e percepções sobre sua função, e os cristalógrafos da equipe trabalharam em instalações em Seattle e Nova Delhi, bem como em Diamond. A equipe de Dundee tem acesso BAG (Block Allocation Group) ao Diamond, uma rota de acesso especialmente projetada para grupos de usuários que requerem acesso regular, e quem pode coordenar diferentes experimentos curtos para preencher uma mudança de tempo de feixe de 8 horas. Para este trabalho em particular, eles usaram a linha de luz Microfocus MX I24 da Diamond.

Seus resultados oferecem uma validação forte da lisil-tRNA sintetase como um alvo de drogas para malária e criptosporidiose. A equipe identificou um composto valioso de ferramentas, e seu foco agora é melhorar as propriedades da série composta. É o começo, mas o objetivo seria fornecer um candidato a medicamento que possa passar por todos os marcos de segurança necessários para avançar para o desenvolvimento clínico.

De acordo com o Prof Gilbert, "Este é um alvo muito emocionante, definitivamente vale a pena explorar, mas ainda há muito trabalho a fazer. É importante ser extremamente rigoroso nas fases iniciais do desenvolvimento de medicamentos. Vai demorar algum tempo até sabermos se este trabalho levará a um novo tratamento medicamentoso. "

Para o Dr. Timothy Wells, Diretor Científico da MMV, "Este trabalho representa um passo à frente em relação à descoberta de medicamentos normais. Ter uma maior compreensão da estrutura do alvo do medicamento é como lançar uma luz brilhante sobre o trabalho de otimizar a série de medicamentos - isso significa que podemos ser realmente precisos à medida que melhoramos a seletividade e a potência dos compostos. "