A pesquisa liderada pelo Instituto de Ciências da Vida da Universidade de Michigan resolveu um mistério de quase 50 anos de como a natureza produz uma grande classe de compostos químicos bioativos.

As descobertas estão programadas para publicação em 23 de setembro na revista. Química da Natureza .

Os compostos, chamados alcalóides indólicos prenilados, foram descobertos pela primeira vez em fungos na década de 1970. Desde então, eles têm atraído considerável interesse por sua ampla gama de aplicações potenciais como drogas úteis. Um composto já é usado mundialmente como antiparasitário para gado.

Compreender como os fungos criam esses produtos químicos é essencial para reproduzi-los e criar variantes no laboratório para novas aplicações. Os genes dos fungos codificam enzimas, e essas enzimas usam blocos de construção muito simples para realizar cada etapa para construir a molécula complexa.

Mas, apesar do conhecimento de longa data sobre esses compostos, os pesquisadores não foram capazes de separar as enzimas e reações precisas que os fungos usam para produzi-los.

"Mas se pudermos realmente isolar os genes envolvidos e fazer essas enzimas, devemos ser capazes de recriar toda a linha de bio-montagem em um tubo de ensaio, "disse Qingyun Dan, pesquisadora do laboratório de Janet Smith no Life Sciences Institute e principal autora do estudo. "Mas, até agora, nenhum laboratório foi capaz de fazer isso. "

Usando uma abordagem colaborativa que combinava química sintética, genética, enzimologia, química computacional e biologia estrutural ao longo de uma década, os pesquisadores revelaram o processo - e descobriram uma surpreendente reviravolta química. A etapa final do processo de montagem é uma reação quase sem precedentes na natureza:a reação de Diels-Alder.

"Esta reação é um dos fundamentos da química orgânica sintética, voltando à década de 1920, quando foi descoberto pela primeira vez, "disse o membro do corpo docente da LSI David Sherman, um dos autores seniores do estudo.

"Mas mesmo nos últimos anos, tem havido um grande debate no campo sobre se essa reação realmente existe na natureza. É simplesmente o mais fenomenal, caminho inesperado para esta classe fascinante de alcalóides indólicos. "

Os pesquisadores acreditam que descobrir a enzima que permite a reação de Diels-Alder - e resolver como esses compostos são feitos na natureza - agora abre dois caminhos interessantes para o futuro.

Primeiro, a enzima específica que catalisa essa reação de Diels-Alder pode ajudar a melhorar uma das reações químicas mais comumente usadas. Esta enzima realiza a reação com especificidade que supera em muito o que pode ser comumente alcançado em laboratório, o que significa que cria apenas um composto desejado e nenhum subproduto indesejado.

Segundo, porque os pesquisadores foram capazes de obter uma estrutura cristalina da enzima realizando a reação de Diels-Alder, eles agora têm uma imagem clara de como a enzima direciona a reação na natureza - e como ela pode ser aproveitada para criar novos compostos no futuro.

"Este é um bom exemplo do poder explicativo das estruturas cristalinas, "disse Sean Newmister, um pesquisador no laboratório de Sherman e um dos principais autores do estudo. "Obtemos uma visão mecanicista da atividade da enzima que estamos estudando, mas também uma visão de como usar isso como uma ferramenta para sintetizar novos compostos químicos com atividades biológicas. E isso é realmente emocionante. "