Um novo método de química de cientistas da Scripps Research em La Jolla, Califórnia, simplifica muito a criação de uma importante classe de compostos chamados éteres impedidos, que são parte integrante de muitos medicamentos e produtos comerciais. Éteres impedidos são frequentemente cobiçados por suas propriedades especiais, mas até agora exigiram métodos laboriosos para sintetizar.

O novo método, relatado em Natureza , também pode ajudar a trazer a "eletroquímica" para a corrente principal da química medicinal moderna.

A eletroquímica envolve a passagem de uma corrente por um composto em solução líquida para gerar um componente reativo chave. As técnicas eletroquímicas tradicionais são frequentemente muito limitadas em seu escopo, mas os cientistas da Scripps Research demonstraram a ampla versatilidade de sua técnica, mostrando que ela pode ter um desempenho mais rápido, sínteses de alto rendimento de dezenas de éteres impedidos usados ​​em produtos hoje.

"Estes são compostos que historicamente exigiram mais de uma dúzia de etapas e mais de uma semana de trabalho para sintetizar usando métodos padrão, "diz Phil Baran, Ph.D., a cadeira Darlene Shiley em Química da Scripps Research e autora sênior do estudo. "Com nosso método, os compostos podem ser feitos em apenas algumas etapas - muitas vezes em menos de um dia - e por esse motivo, as empresas farmacêuticas que conhecem este novo método já começaram a usá-lo. "

Éteres impedidos são particularmente apreciados como estruturas em medicamentos porque podem ser feitos para resistir fortemente a enzimas no corpo humano que, de outra forma, degradariam as moléculas do medicamento rapidamente. No entanto, a abordagem padrão para a criação de éteres, um processo de 168 anos conhecido como "síntese de éter Williamson, "torna-se difícil de manejar quando o éter desejado inclui grupos laterais volumosos de átomos. Esses átomos podem impedir a reatividade do éter (assim, o termo "impedido").

Baran e sua equipe nos últimos anos começaram a explorar novos métodos eletroquímicos com a esperança de melhorar este antigo, ainda um tanto negligenciado, reino da química para criar moléculas valiosas que de outra forma seriam difíceis ou impossíveis de fazer. Para resolver o problema de sintetizar éteres impedidos, eles investigaram um método eletroquímico pouco usado, chamado de reação de Hofer-Moest, publicado pela primeira vez em 1902.

Este método pode gerar uma molécula intermediária reativa importante conhecida como carbocátion ("carbo-cat-íon") necessária para a síntese de éter a partir de um ácido carboxílico barato. Contudo, este método requer uma alta corrente elétrica e uma configuração cara, incluindo eletrodos de platina. Esses e outros fatores limitaram severamente a utilidade dessa reação. Ao longo de centenas de experimentos, Baran e sua equipe desenvolveram sua própria técnica mais fácil e versátil, que usa uma baixa corrente elétrica compatível com os equipamentos eletroquímicos mais simples, um eletrodo de carbono barato, e solventes e eletrólitos aprimorados.

Em seu jornal, Baran e seus colegas descrevem mais de 80 exemplos de éteres impedidos que foram capazes de criar usando o novo método. Esses incluem:

• Um alicerce fundamental de um potencial medicamento contra o câncer, que a equipe sintetizou em apenas 15 horas com um rendimento de 51 por cento, em comparação com seis dias e rendimento de 3,4 por cento para o método padrão;
• Um alicerce fundamental de um potencial medicamento para diabetes, que a equipe sintetizou em três horas em uma única etapa, em comparação com 2,5 dias e cinco etapas para o método anterior;
• Um alicerce fundamental de uma droga potencial para o HIV, que a equipe sintetizou de forma barata com uma etapa em três horas, em comparação com seis etapas e dois dias, com a necessidade de materiais de reação caros, para o método anterior;
• Um elemento fundamental dos cristais líquidos usados ​​em monitores LCD, que a equipe fez em uma etapa em três horas, em comparação com quatro etapas em dois dias para o método anterior. A tecnologia LCD é amplamente utilizada em produtos como laptops, TVs de tela plana, câmeras digitais e relógios.

Em uma seleção desses e de oito outros exemplos do mundo real, a equipe descobriu que o novo método permitiu um rendimento médio de 43 por cento, contagem média de passos de 1,5 e tempo médio de 9,8 horas, em comparação com médias de 19 por cento, 6,3 passos e cerca de 100 horas usando métodos anteriores.

"Esses são compostos com os quais sabemos que as pessoas se preocupam e estão fazendo, então esperamos que esse método tenha um impacto real, "Baran diz.

Ele observa que o novo método pode ser usado em escalas pequenas ou modestas, por exemplo, para a química exploratória da descoberta de drogas - mas também para a produção química em grande escala. Adicionalmente, o método torna mais fácil para os químicos medicinais gerar conjuntos ou "bibliotecas" de compostos intimamente relacionados; eles podem usar a mesma configuração básica e composto inicial, e simplesmente variar alguns dos ingredientes da reação. O estudo foi uma colaboração com o laboratório de Donna Blackmond, Ph.D., professor e co-presidente de química da Scripps Research.

"As contribuições de Donna e seus alunos foram fundamentais para nos ajudar a desenvolver essa química, "Baran diz." Eles elucidaram uma compreensão molecular de cada um dos processos que ocorrem no frasco de reação, para que pudéssemos otimizar racionalmente o novo método. "

Baran e sua equipe estão agora explorando outras aplicações potenciais de seu método.

"Sua capacidade de gerar carbocações altamente reativas em condições moderadas sugere que podemos ser capazes de usá-la para fazer outras classes de moléculas que antes eram inacessíveis, "Baran diz.

Os autores do estudo, "Hindered Dialkyl Ether Synthesis with Electrogenerated Carbocations, "inclui Jinbao Xiang, Ming Shang, Yu Kawamata, Helena Lundberg, Solomon Reisberg, Miao Chen, Pavel Mykhailiuk, Donna Blackmond, e Phil Baran, toda a pesquisa Scripps; Gregory Beutner, da Bristol-Myers Squibb; e Michael Collins, Alyn Davies, Matthew Del Bel, Gary Gallego, Jillian Spangler, Jeremy Starr, e Shouliang Yang da Pfizer.