A resistência ao tratamento da malária pode ser evitada estudando como a resistência evolui durante o desenvolvimento do medicamento, de acordo com um novo artigo publicado em Biologia Química Celular .

Em um estudo conduzido pelo laboratório de Tony Holder no Crick e o laboratório satélite de Ed Tate no Crick e seu laboratório no Imperial College London, os cientistas geraram parasitas da malária resistentes a uma nova classe promissora de medicamentos antimaláricos candidatos. Ao analisar as mudanças estruturais por trás da resistência, eles identificaram novos compostos que eram imunes a esse mecanismo de resistência.

Suas descobertas podem formar a base da próxima geração de terapias combinadas, que são urgentemente necessários para combater a resistência generalizada emergente aos tratamentos existentes.

"A resistência evolucionária ao tratamento de linha de frente é inevitável, é só questão de tempo, "diz Tony Holder, Líder do grupo na Crick e autor sênior do artigo. "Ao fatorar os estudos de resistência no desenvolvimento inicial de medicamentos, podemos nos proteger da resistência nos anos que virão. Em vez de ficar com o pé atrás, podemos planejar e prevenir a resistência. "

Ciência interdisciplinar

A malária continua sendo uma das doenças infecciosas mais devastadoras do mundo, ceifando centenas de milhares de vidas todos os anos. A equipe começou a estudar os mecanismos de resistência no parasita da malária mais mortal, Plasmodium falciparum.

Em P. falciparum, a enzima 'NMT' é vital para uma série de funções, incluindo a invasão de glóbulos vermelhos humanos, onde os parasitas se dividem e se multiplicam. Os compostos que bloqueiam essa enzima estão sendo desenvolvidos na esperança de que possam formar a base de novos medicamentos contra a malária.

Neste estudo, a equipe detectou resistência natural em alguns parasitas P. falciparum no laboratório após apenas algumas semanas de administração de inibidores NMT. Ao comparar a composição genética das cepas resistentes e não resistentes, eles foram capazes de detectar uma pequena mutação. Usando edição de genes, eles confirmaram que a mutação foi responsável pela resistência adquirida.

Usando cristalografia de raios-X, os pesquisadores visualizaram a mudança estrutural causada pela mutação. Fazendo uso da experiência nos LinkLabs Crick-GSK, a equipe usou esses insights estruturais para identificar compostos que têm como alvo uma parte diferente da enzima NMT do parasita, e, portanto, evita o mesmo mecanismo de resistência.

"Adotando uma abordagem interdisciplinar, fomos capazes de identificar compostos que evitam a resistência do parasita, tornando-os candidatos ideais para uma potencial terapia combinada contra a malária, "explica Anja Schlott, conjunto Crick / Imperial Ph.D. aluno e primeiro autor do artigo.

Implicações mais amplas

Embora o estudo tenha se concentrado no parasita da malária P. falciparum, Os inibidores de NMT - e o potencial de resistência - também são relevantes para uma ampla gama de parasitas e fungos. A identificação de combinações de compostos que possam atuar junto aos inibidores do NMT será um passo importante para combater a evolução da resistência em inúmeras doenças infecciosas.

"Nossa abordagem de estudar os mecanismos de resistência durante o desenvolvimento de medicamentos tem aplicações de amplo alcance na ciência médica, incluindo a superação da resistência à quimioterapia no câncer ", diz Ed Tate, Professor de Biologia Química no Imperial College London, que dirige um laboratório satélite em Crick, e autor sênior do artigo.

“O projeto só foi possível graças a uma combinação única de experiência, incluindo parasitologia, biologia química e descoberta de medicamentos de todos os nossos colaboradores. "