Molécula de rapadocina. Crédito:Laboratório Liu
Em uma busca estratégica, Os cientistas da Johns Hopkins criaram e examinaram uma biblioteca de 45, 000 novos compostos contendo elementos químicos de supressores do sistema imunológico amplamente usados, e dizem que encontraram um que pode prevenir lesões de reperfusão, uma complicação comum e prejudicial aos tecidos da cirurgia, ataque cardíaco e derrame.
A equipe da Johns Hopkins apelidou seu composto recém-descoberto de rapadocina e entrou com o pedido de patentes dele e de sua família de 45 pessoas, 000 primos químicos. Também licenciou o medicamento para a empresa de biotecnologia Rapafusyn Pharmaceuticals, com sede em Baltimore, que foi cofundado pelo líder do estudo, Jun O. Liu, Ph.D., professor de farmacologia e oncologia na Johns Hopkins University School of Medicine. Os pesquisadores alertam que qualquer comercialização ou uso clínico da droga deve aguardar mais estudos substanciais de segurança e benefício em pessoas.
Um relatório sobre o método usado para criar e identificar rapadocin, bem como testes de laboratório em camundongos com lesões de reperfusão nos rins apareceram em 10 de dezembro em Química da Natureza .
"Lesões de reperfusão são uma complicação comum após a cirurgia, especialmente nos idosos, "diz Liu, que supervisiona uma biblioteca de milhares de medicamentos já usados no mundo, armazenados na Biblioteca de Drogas Johns Hopkins.
A lesão ocorre quando, depois da cirurgia, os médicos lançam grampos nos vasos sanguíneos e uma onda de sangue oxigenado flui de volta para os tecidos que estavam temporariamente privados dele. A onda de sangue pode chocar os tecidos, causando inflamação e danos aos órgãos. A condição também pode ocorrer quando as artérias obstruídas são abertas após ataques cardíacos e derrames. Atualmente, há uma série de drogas em estudo para tratar lesões de reperfusão, e alguns tratamentos, como anticoagulantes e antiinflamatórios, pode ser ligeiramente eficaz para certos tipos de doença.
Para encontrar a nova droga, Liu, que co-dirige o Programa de Biologia Química e Estrutural do Câncer no Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, relembrou seus anos de treinamento de pós-doutorado estudando como funciona uma droga chamada rapamicina. Essencialmente, ele suprime o sistema imunológico e geralmente é prescrito para pacientes de transplante renal para evitar a rejeição de seus novos órgãos.
"Sempre achei que a rapamicina tinha qualidades interessantes, "diz Liu." É muito estável e as células podem absorver grandes quantidades dele, particularmente por causa de sua estrutura química. "
A estrutura molecular da rapadocina. Crédito:Laboratório Liu
Quimicamente, rapamicina e outra droga imunossupressora, chamado FK506, contêm um andaime exclusivo que forma quase a metade de um anel. Essa metade do anel, chamado de domínio de ligação FKBP, é quase idêntico entre as duas drogas, e a outra metade, o chamado domínio efetor, é exclusivo para cada um deles. O domínio de ligação de FKBP das drogas confere uma série de vantagens, incluindo estabilidade e maior distribuição por todo o corpo. O domínio efetor é o que torna cada alvo de droga uma proteína diferente para suprimir o sistema imunológico ou inibir o crescimento de células cancerosas.
Inspirado nas arquiteturas químicas exclusivas de rapamicina e FK506, Liu se perguntou se seria possível construir moléculas semelhantes em forma de anel trocando o domínio efetor da rapamicina e substituindo-o por novos blocos de construção para atingir outras proteínas envolvidas em doenças humanas.
Para fazer isso, Liu e sua equipe fizeram 45, 000 combinações de compostos com um domínio de ligação a FKBP e diferentes domínios efetores. "Poderíamos ter feito muito mais combinações, mas só tinha uma certa quantidade de recursos para trabalhar, "lembra Liu.
Liu e sua equipe dividiram a enorme piscina de 45, 000 compostos em 3, 000 grupos menores e testou cada grupo para aqueles que bloquearam uma via química associada à lesão de reperfusão.
Essa via é um sistema de bomba chamado transportador de nucleosídeo equilibrado, ou ENT, que transporta uma molécula chamada adenosina, um importante mensageiro biológico, na célula. Os tecidos com falta de oxigênio produzem grandes quantidades de adenosina. A adenosina protege as células de danos ao se conectar com receptores na superfície das células. Para controlar quanto e por quanto tempo a adenosina se conecta ao seu receptor, as células podem amortecer a atividade da adenosina ao engoli-la na célula por meio do transportador ENT. "Portanto, o objetivo é manter a adenosina fora da célula por mais tempo para tratar lesões de reperfusão, "diz Liu.
Para manter a adenosina fora da célula, os cientistas procuraram os compostos que bloqueavam a atividade ENT e mantinham a maior parte da adenosina fora das células para ter seu efeito protetor do tecido pelo maior tempo possível. Um composto chegou ao topo de seus experimentos, e eles o chamaram de rapadocina.
Em estudos de laboratório de 25 ratos, os cientistas injetaram rapadocina neles, retirou um dos rins e pinçou o outro por 45 minutos; 24 horas depois, eles coletaram amostras de sangue para os níveis de creatinina e nitrogênio, que são marcadores de lesão de reperfusão.
Os animais que receberam rapadocina tiveram um terço a menos de creatinina (0,4 miligramas por decilitro em comparação com 0,6 miligramas por decilitro em média) e menos da metade dos níveis de nitrogênio (40 miligramas por decilitro em comparação com 90 miligramas por decilitro em média) do que os ratos de controle que foram dado um medicamento para cancelar os efeitos da rapadocina.