Uma equipe de pesquisadores resolveu um enigma de 20 anos de como ocorre uma etapa crucial na biossíntese de antibióticos de 'último recurso'.

Em dois artigos recentes publicados em revistas de prestígio, Os pesquisadores, liderado pelo professor associado Max Cryle do Monash Biomedicine Discovery Institute, abriram o caminho para potencialmente redesenhar os antibióticos, alterando a montagem do peptídeo envolvido. Este trabalho está ligado por uma maquinaria enzimática comum que tem grande potencial para produzir moléculas bioativas altamente complexas.

Em um estudo publicado hoje na revista Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ), a equipe de pesquisadores da Monash BDI caracterizou estruturalmente o domínio de formação de ligação peptídica na enzima 'Ébano' pela primeira vez. Ébano, que está relacionado às máquinas que produzem antibióticos peptídicos em bactérias, desempenha um papel central na regulação dos neurotransmissores dopamina e histamina em Drosófila . A exclusão do ébano afeta a pigmentação externa, mas também alterou funções importantes como a visão e a regulação circadiana.

O estudo deve gerar amplo interesse na comunidade científica de cientistas que estudam a estrutura e função das proteínas, bioengenheiros e pesquisadores interessados ​​em mecanismos de regulação de neurotransmissores.

"Ebony é um exemplo raro de um peptídeo sintetase não ribossomal (NRPS) de um eucarioto superior, "O professor associado Cryle disse, que também é membro da EMBL Austrália e do ARC Centre of Excellence in Advanced Molecular Imaging.

"Mostramos que ele contém novos tipos de domínio de condensação para um NRPS e explicamos a estrutura, função e relação desta enzima pela primeira vez, " ele disse.

"O Ebony ajuda a moderar a atividade de neurotransmissores em potencial, inativando-os muito rapidamente quando necessário, e também é capaz de se comportar de maneira diferente com diferentes neurotransmissores de uma maneira dependente do tecido. "

Embora este domínio pareça confinado a Drosófila , exemplos de enzimas relacionadas ao ébano foram identificados em plantas e vertebrados, ele disse.

"Além do interesse pela sinalização neural, este sistema poderia ser usado como um exemplo interessante de pegar uma enzima eucariótica e explorá-la em um sistema bacteriano para fazer novos compostos bioativos. "

A taxa em que esse processo funciona é de cerca de 60, 000 vezes mais rápido do que o usado nas bactérias no estudo complementar em domínios de condensação à base de peptídeos, onde a especificidade é mais importante do que a velocidade.

A equipe publicou suas descobertas sobre a biossíntese de antibióticos glicopeptídicos de vancomicina e antibióticos do tipo teicoplanina no jornal Ciência Química no final do ano passado.

Ele procurou reconciliar duas hipóteses conflitantes sobre o processo que haviam sido geradas com base em diferentes abordagens - in vitro e in vivo.

"Esses antibióticos peptídicos estão em uso clínico, por isso é importante entender como eles são feitos, "O professor associado Cryle disse.

"Este é um pré-requisito para a reengenharia do maquinário biossintético para fazer novos, " ele disse.

A equipe do professor associado Cryle colaborou com os cientistas alemães que se concentraram em abordagens in vivo, e descobri que as diferentes abordagens usadas estavam olhando para a maquinaria biossintética trabalhando em taxas diferentes, e, portanto, afetando os resultados de cada experimento.

"Esses resultados mostram o quão crítico é o momento da montagem do peptídeo para a produção eficaz desses antibióticos, e estabelece diretrizes para esforços de reengenharia para produzir novos, antibióticos eficazes, " ele disse.

"Isso é muito importante, dado o aumento da resistência aos antibióticos, que agora é reconhecido como um problema sério. "

Esses dois estudos melhoraram nossa compreensão de como a maquinaria enzimática que produz muitos peptídeos bioativos importantes garante a seletividade requintada naturalmente encontrada em tais linhas de montagem.

Mais importante, mostra maneiras em que tais máquinas podem ser efetivamente redesenhadas para produzir novos, compostos mais eficazes. Muitos antibióticos clínicos importantes são produzidos por meio dessas máquinas. Com a ameaça de resistência antimicrobiana cada vez maior, nunca houve uma necessidade maior de ser capaz de alterar esses processos biossintéticos para gerar novos, compostos altamente ativos para controlar a infecção. Esses dois estudos fornecem etapas importantes ao longo do caminho para esse objetivo.