Uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Xiang David Li, do Departamento de Química da Universidade de Hong Kong (HKU), em colaboração com cientistas da Universidade Tsinghua na China, a Universidade Rockefeller, e o MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, nos Estados Unidos, desenvolveu os primeiros inibidores químicos contra um novo alvo terapêutico para o tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA), um câncer de rápido crescimento da medula óssea e das células sanguíneas. As descobertas foram publicadas recentemente em Nature Chemical Biology .

Tradicionalmente, acredita-se que o câncer esteja associado a mutações genéticas causadas por fatores como tabagismo e exposição a radiações e produtos químicos tóxicos. Essas alterações adversas no DNA dão instruções incorretas para os genes produzirem suas proteínas, e, assim, interferir nas funções normais das células e causar crescimento incontrolável e multiplicação em câncer. A pesquisa nas últimas décadas tem, Contudo, revelou que o DNA não é o único ator neste processo. Proteínas chamadas histonas, em torno do qual o DNA é empacotado, podem funcionar como interruptores principais para a expressão gênica, determinar quais conjuntos de genes em uma célula devem estar "ligados" ou "desligados". O câncer pode freqüentemente resultar da troca incorreta de histonas.

Nas células, histonas carregam uma grande variedade de marcas químicas contendo informações essenciais para garantir que cada gene seja expresso com precisão e no momento certo, na medida certa. Entre os principais participantes neste mecanismo de regulação gênica estão os leitores de histonas, "uma classe de proteínas que reconhecem marcas específicas nas histonas e as traduzem aumentando ou diminuindo a expressão dos genes de acordo. Agora, acredita-se que novas terapias podem ser desenvolvidas visando esses leitores para redefinir os programas reguladores de genes que dão errado no câncer. Na verdade, alguns compostos direcionados aos leitores de histonas demonstraram resultados promissores em ensaios clínicos.

No centro da pesquisa atual do Dr. Li está uma nova classe de leitores de histonas, que compartilham um domínio estrutural característico chamado YEATS. ENL, uma proteína contendo o domínio YEATS, especificamente 'lê' uma marca de histona chamada acetilação, resultando na ativação defeituosa de genes promotores de câncer em células humanas de leucemia mieloide aguda (LMA). Bloquear o reconhecimento do domínio ENL YEATS para a marca das histonas foi, portanto, proposto como uma nova estratégia para o tratamento da leucemia. A chave para o sucesso desta estratégia é desenvolver inibidores químicos visando ENL.

“É um grande desafio, "disse o Dr. Li." Como nenhum composto químico foi mostrado para atingir o domínio YEATS, devemos criar um design totalmente novo. "Inspirado por uma estrutura de cristal que mostra como um domínio YEATS reconhece a marca de histona, A equipe do Dr. Li projetou uma série de moléculas para atingir um modo único de interação descoberto no local de reconhecimento. Após várias rodadas de otimização, um inibidor de ENL com boa especificidade e potência foi desenvolvido. O tratamento de células AML humanas com este inibidor suprimiu com sucesso a expressão de vários genes promotores de câncer. Além disso, o inibidor demonstrou um efeito potencializado quando aplicado junto com os medicamentos experimentais anti-leucemia, sugerindo uma possível estratégia de terapia combinatória ao inibir simultaneamente ENL e outros alvos anti-leucêmicos bem caracterizados. Este estudo, portanto, abriu um novo caminho para o tratamento desta doença fatal.

"É realmente emocionante ter os primeiros inibidores de ENL da classe, mas ainda temos um longo caminho a percorrer antes de podermos fazer um medicamento para curar pacientes com leucemia aguda ", diz o Dr. Li." Estaremos explorando continuamente o potencial terapêutico pela inibição do ENH na leucemia aguda, bem como outros tipos de cânceres causados ​​por má leitura de ENL em relação às marcas de histonas. "