Em novembro de 2017, um microscópio crioeletrônico Titan Krios (crio-EM) foi inaugurado no ESRF, o Síncrotron Europeu, França. Os dados coletados neste cryo-EM apresentam em um Natureza publicação que descreve o ciclo de ativação de um receptor de serotonina direcionado por medicamentos contra náuseas induzidas por quimioterapia e radioterapia.

Graças ao cryo-EM, pesquisadores agora podem congelar biomoléculas em ação, incluindo proteínas de membrana altamente importantes em várias conformações, e visualize cada um deles em resolução atômica. Assim, o Cryo-EM permite que os pesquisadores produzam instantâneos que revelam a dinâmica das proteínas quando elas interagem com outras moléculas, informações que são cruciais para uma compreensão básica da química da vida e para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos.

A pesquisa em Natureza é o resultado de uma colaboração internacional de cientistas do Instituto de Biologia Estrutural (IBS-unidade de pesquisa mista CEA-CNRS-Universidade Grenoble Alps), o Institut Pasteur, a Universidade de Lorraine (França), a Universidade de Copenhagen (Dinamarca), a Universidade de Illinois (EUA) e a empresa de biotecnologia Theranyx. O foco do artigo, apresentando dados do ESRF cryo-EM, é o ciclo de ativação do receptor 5-HT3, pertencente à família dos receptores de serotonina. Esses receptores são bem conhecidos por influenciar processos biológicos e neurológicos, como ansiedade, apetite, humor, náusea, sono e termorregulação, entre outros. Ao contrário de outros receptores de serotonina, que são receptores acoplados à proteína G, 5-HT3 é um canal iônico controlado por neurotransmissor e muda sua conformação durante a ativação. Está presente no cérebro, bem como no sistema nervoso entérico, o sistema nervoso periférico que dirige o trato digestivo.

O 5-HT3 é um alvo para medicamentos e as empresas farmacêuticas o estudaram extensivamente. Quando os pacientes são submetidos a quimioterapia e / ou radioterapia, muitas vezes sofrem de náuseas e vômitos como efeitos colaterais. Na verdade, os produtos químicos usados ​​no tratamento do câncer desencadeiam uma elevação da sinalização da serotonina, que por sua vez ativa 5-HT3 para abrir seu canal iônico, o que causa náusea.

“O receptor vem sendo amplamente estudado devido à sua importância, mas não foi até recentemente que o acessamos em escala atômica, graças à microscopia crioeletrônica, entre outras técnicas, "explica Hugues Nury, autor principal do artigo e cientista do CNRS do IBS.

Os resultados publicados em Natureza mostram o receptor 5-HT3 em quatro conformações diferentes. Imagens de três deles foram obtidas no Center for Cellular Imaging and Nano Analytics na Suíça, enquanto o quarto, que finalmente permitiu uma compreensão completa do mecanismo de ativação de 5-HT3, foi obtido no ESRF. Uma das conformações é inibida graças à ligação de fármacos antináusea e vômito amplamente utilizados na quimioterapia. As imagens obtidas do receptor podem, portanto, levar ao desenvolvimento de drogas antináusea mais eficientes para o tratamento de pacientes em terapia para câncer.

"Esses resultados contribuem para o nosso conhecimento sobre como os receptores 5-HT3 se comportam. Eles fornecem uma estrutura para a miríade de mutações descritas na literatura:agora podemos ver onde eles estão, quais são os movimentos nessas zonas, e às vezes porque as mutações alteraram a função do receptor. Agora também vemos os bolsos de ligação em detalhes sem precedentes, que pode ajudar no desenvolvimento de futuros medicamentos, "explica Hugues Nury.