p Recentemente, uma equipe de pesquisa liderada por Maurizio Pellecchia na Universidade da Califórnia, Riverside, descobriu uma maneira de o paclitaxel, medicamento quimioterápico, atingir a migração, ou circulando, células cancerosas, que são responsáveis ​​pelo desenvolvimento de metástases tumorais. p A equipe teve sucesso em fazer a droga pegar carona no 123B9, um agente que eles criaram para atingir um oncogene chamado EphA2 (receptor 2 da efrina tipo A). O EphA2 espalha o câncer permitindo que as células malignas migrem do tumor primário para a circulação e, por fim, adiram a outros tecidos.

p "Mas o mecanismo exato pelo qual 123B9 se liga ao seu alvo permaneceu indescritível, que dificultou o projeto de agentes ainda mais potentes e eficazes, "Pellecchia disse.

p Para enfrentar este desafio, a equipe primeiro derivou um novo e mais eficaz agente de direcionamento de EphA2, e subsequentemente, em colaboração com Jikui Song, um professor associado de bioquímica da UCR, determinou a estrutura tridimensional deste agente em complexo com o domínio de ligação ao ligante do receptor, portanto, permitindo que a equipe veja exatamente como seu agente interage com o EphA2. Isso permitiu que a equipe derivasse novos agentes muito mais potentes do que o 123B9.

p "Os estudos estruturais nos deram pistas importantes sobre como nossos agentes interagem com o EphA2 em nível atômico, "disse Pellecchia, um professor de ciências biomédicas na Escola de Medicina da UCR, que detém a cadeira Daniel Hays em Pesquisa do Câncer. "Assim, fomos capazes de modificar o 123B9 extensivamente, que resultou em vários agentes intermediários, e, finalmente, no romance, potente, e agentes seletivos 135H11 e 135H12. "

p Os resultados do estudo aparecem em Biologia Química ACS .

p A equipe de Pellecchia mostrou há alguns meses que o agente preliminar 123B9 funciona melhor como um cavalo de Tróia quando conjugado quimicamente à quimioterapia, em particular, transportando paclitaxel para EphA2 expresso em células cancerosas, eventualmente matando as células e reduzindo a metástase. As moléculas 135H11 e 135H12, por outro lado, são capazes de bloquear potentemente o EphA2 - eles são aproximadamente 100 vezes mais poderosos do que o 123B9 - e oferecem aplicações terapêuticas diretas, mesmo sem a conjugação de drogas.

p "Esses agentes ainda podem transportar uma droga de quimioterapia para a célula cancerosa, mas eles não precisam, sendo eles próprios agentes antimetastáticos e potentes, "disse Pellecchia, que atua como diretor fundador do Centro de Medicina Molecular e Translacional da UCR. "Quando eles se ligam ao EphA2, eles causam internalização e degradação do receptor dentro da célula, evitando assim que as células cancerosas entrem na circulação e metastatizem. "

p A equipe de pesquisa testou 135H11 / H12 em células de câncer pancreático e descobriu que estas exibiam propriedades anti-migração / invasão notáveis, corroborando a hipótese central de Pellecchia de que tais agentes podem ser usados ​​como uma nova e eficaz terapêutica para o tratamento de metástases de câncer.

p "Mesmo com concentrações bastante baixas de 135H11 / H12, fomos capazes de eliminar o EphA2 em linhas de células pancreáticas, "Pellecchia disse." A maioria dos tumores sólidos requer EphA2, portanto, esses agentes têm potencial para aplicações além do câncer pancreático, como ovariano, próstata, pulmão, e câncer de mama, bem como melanoma. "

p O Escritório de Comercialização de Tecnologia da UCR entrou com um pedido de patente sobre a tecnologia.

p "Estamos buscando ativamente investidores para agilizar o transporte desses agentes potentes para as clínicas, "Pellecchia disse." 123B9 era essencialmente um agente protótipo e funcionou muito bem no nível de pesquisa e para estudos de prova de conceito. Ao projetar e caracterizar os novos agentes 135H11 e 135H12, movemos esses estudos para muito mais perto do desenvolvimento de drogas. "