Pesquisadores do National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), parte do National Institutes of Health, desenvolveram um sistema para acelerar a descoberta de compostos químicos que inibem uma enzima envolvida em vários tipos de câncer. O conjunto de ferramentas e métodos, que os pesquisadores usaram para testar mais de 16, 000 compostos, é descrito em um novo artigo publicado no Journal of Biological Chemistry .

A enzima, NSD2, é hiperativo em cânceres, como leucemia linfoblástica aguda e certos tipos de mieloma múltiplo, portanto, inibir a atividade de NSD2 parece uma estratégia promissora para o tratamento dessas condições. Mas, até aqui, os pesquisadores não conseguiram encontrar nenhum produto químico que bloqueie o NSD2 de maneira confiável, mesmo em um tubo de ensaio no laboratório, muito menos para testar como candidatos a drogas em modelos vivos.

“Há uma total falta de sondas químicas disponíveis, moléculas semelhantes a drogas, para ajudar a estudar a função (NSD2), "disse Matthew Hall, o cientista do NCATS que supervisionou o novo trabalho.

Parte da razão pela qual tem sido difícil descobrir inibidores químicos de NSD2 é que a enzima é difícil de trabalhar em laboratório. NSD2 modifica histonas, as proteínas em torno das quais o DNA é enrolado. Por razões técnicas, os cientistas normalmente estudariam esse tipo de atividade usando um fragmento da enzima e um fragmento da proteína histona. Mas NSD2 funciona apenas em nucleossomos inteiros:unidades de proteína histona em combinação com DNA.

"(NSD2 e proteínas semelhantes) são muito exigentes, porque eles preferem agir apenas em nucleossomos inteiros, "Hall disse." Eles são esnobes quando se trata do que estão dispostos a interagir. "

Colaborando com a empresa de biotecnologia Reaction Biology, Equipe de Hall, incluindo o autor principal Nathan Coussens, desenvolveram testes de laboratório envolvendo nucleossomos inteiros que poderiam ser usados ​​para ver se NSD2 era capaz de modificar proteínas histonas na presença de vários compostos. Os compostos que a equipe testou vieram da enorme biblioteca de produtos químicos bioativos do NCATS.

Mas encontrar um composto que parece bloquear a atividade de NSD2 é apenas o começo. Para confirmar que os produtos químicos identificados na enorme triagem inicial eram de fato inibidores genuínos que executariam esta função de forma confiável e reproduzível em estudos de pesquisadores futuros, a equipe NCATS precisava usar vários tipos de métodos bioquímicos para confirmar a atividade de cada composto.

"Selecionamos 16, 000 moléculas, e temos 174 acessos, mas isso não significa que todos eles realmente funcionam, "Hall disse." Quando nós reduzimos os (métodos de triagem adicionais), chegamos a 44 moléculas. Você faz a triagem dos candidatos fora de sua tela depois de pedir rigorosamente à sua molécula que prove seu valor para você. "

Com várias moléculas agora tendo provado seu valor nesta rodada de triagem, A equipe de Hall espera continuar a busca por inibidores NSD2 confiáveis ​​que possam ser usados ​​como ferramentas de pesquisa e, então, mais adiante na estrada, possivelmente como medicamentos.

"Estamos planejando examinar centenas de milhares de moléculas para encontrar moléculas que possam ser otimizadas para a inibição de NSD2 e disseminá-las para a comunidade de pesquisa, "Hall disse.