A busca por novas moléculas medicinais com propriedades predeterminadas é um complexo, processo caro e demorado, especialmente em oncologia. A ciência moderna nos permite acelerar essa busca por meio do uso da tecnologia da computação e da introdução de processos automatizados. No desenvolvimento de moléculas biologicamente ativas, existem dois conceitos básicos - uma molécula medicinal e um alvo terapêutico.

A molécula se liga ao alvo, na maioria das vezes uma proteína, afetando assim certas funções celulares. Se o alvo terapêutico for conhecido, então, o primeiro passo no projeto de um novo medicamento é a busca por pequenas moléculas que possam interagir com o alvo. As moléculas são selecionadas de enormes bibliotecas químicas virtuais, que incluem milhões de compostos.

Durante a última década, o processo de seleção de potenciais moléculas medicinais foi bastante simplificado pela introdução da triagem robótica de alto rendimento, o que permite testar milhares de compostos em um curto espaço de tempo.

Protótipos compostos que foram selecionados durante a triagem de alto rendimento, embora capaz de interagir com a proteína de interesse, ainda estão longe do fármaco final e não podem ser usados ​​imediatamente em ensaios pré-clínicos e clínicos.

Para começar os estudos pré-clínicos, moléculas biologicamente ativas devem atender a uma série de critérios, como alta atividade em relação à proteína alvo, a ausência de efeito em outros alvos, e boa farmacocinética, ou seja, a capacidade da molécula de entrar no corpo, para ser distribuído lá, para ser eliminado do corpo e não ter nenhum efeito tóxico sobre ele. Em busca de uma molécula que atenda a todos os critérios necessários, compostos de protótipo passam por uma fase de otimização, o que também é bastante caro e demorado.

De acordo com Alexei Fedorov, Chefe do Departamento de Química Orgânica da Universidade Lobachevsky, o grupo de pesquisa internacional desenvolveu uma estratégia para acelerar e automatizar significativamente o processo de otimização da molécula do protótipo. Essas moléculas tornam-se então candidatas a ensaios pré-clínicos subsequentes.

"Nesta abordagem, combinamos o projeto de uma biblioteca química focada no alvo terapêutico de interesse, triagem virtual (computador) da biblioteca obtida, bem como síntese automatizada e estudo da atividade biológica das moléculas resultantes in vitro, "observa Alexei Fedorov

No primeiro estágio desta abordagem, o modelo de interação da molécula protótipo escolhida com o alvo é determinado usando análise de difração de raios-X. Então, com base nos dados obtidos, uma nova biblioteca química virtual é projetada. Nesse caso, a molécula do protótipo é o bloco de construção principal, aos quais são adicionados novos componentes que correspondem à estrutura da proteína alvo.

Para integrar blocos de construção em novas moléculas, são utilizadas reações químicas cuidadosamente selecionadas que atendem aos requisitos da química médica. A seleção de reações químicas garante que os compostos de uma nova biblioteca química possam ser facilmente obtidos por métodos de química orgânica em um ou dois estágios com alto rendimento e sem subprodutos.

A próxima etapa envolve a triagem por computador da biblioteca virtual obtida, a fim de selecionar as moléculas capazes de interação ideal com o alvo e possuindo as propriedades necessárias, como solubilidade, biodisponibilidade, toxicidade, etc. Tudo isso aumenta significativamente as chances de encontrar um candidato potencial para o papel de uma molécula medicinal.

Finalmente, os compostos selecionados no decorrer da triagem de computador são sintetizados, e suas propriedades biológicas são testadas in vitro. Ambos os processos agora podem ser totalmente automatizados e executados por robôs, o que reduz significativamente o tempo de desenvolvimento de novos compostos de drogas.

A eficácia da estratégia proposta foi demonstrada pela otimização de substâncias antitumorais - inibidores de proteínas contendo bromodomínio. Esta classe de proteínas está envolvida na regulação de vários genes que desempenham um papel fundamental no desenvolvimento do câncer.

"Mais cedo, nosso grupo identificou uma molécula protótipo que pode interagir efetivamente com este alvo terapêutico. A otimização do protótipo usando a técnica descrita possibilitou a obtenção de várias moléculas candidatas que se ligam ao alvo 60 vezes melhor. Eles também mostraram maior seletividade, solubilidade em água, e eficiência em testes de células. Atualmente, as moléculas estão sendo preparadas para ensaios pré-clínicos para tratar vários tipos de tumores, "conclui o professor Fedorov.

Atualmente, o design direcionado de novas moléculas medicinais tornou-se uma parte importante da farmacologia. A transição de um método de tentativa e erro para um design verdadeiramente racional de medicamentos, alcançada através da introdução de abordagens computacionais e robóticas na química médica, abre o caminho para uma produção mais eficiente e rápida de novas moléculas medicinais com as propriedades físico-químicas e ação biológica desejadas.