Estruturas fluoradas constituem mais de 20 por cento dos medicamentos modernos, mas os esquemas de fluoração benignos e rápidos são escassos. Em um estudo publicado no European Journal of Organic Chemistry , os cientistas agora combinaram a resolução cinética dinâmica e a fluoração nucleofílica para a síntese assimétrica de florfenicol, um antibiótico veterinário. Após a resolução enzimática do racemato, duas estratégias diferentes de fluoração se mostraram eficazes e rápidas. Um é especialmente interessante para a produção industrial.

Os substituintes do flúor têm muitos efeitos bem-vindos nas drogas. Muitas vezes, compostos fluorados são mais lipofílicos, penetrar mais facilmente nas células, e as enzimas podem achar mais difícil degradá-los. Por exemplo, o antibiótico fluorado florfenicol é mais ativo que o tianfenicol, com o qual está relacionado por um flúor terminal em vez de um grupo hidroxi. Florfenicol e tianfenicol, que são ambas variantes do cloranfenicol, são usados ​​contra conjuntivite e doenças respiratórias em bovinos.

Apesar da relevância da fluoração, muitas estratégias de fluoração industrial ainda envolvem reagentes agressivos e prejudiciais. No caso do florfenicol, não apenas o agente de fluoração é caro e corrosivo, mas a preparação dos dois estereocentros também produz uma grande quantidade de resíduos. Essas questões levaram Fuli Zhang do Instituto Estadual da Indústria Farmacêutica da China, Xangai, China, e seus colegas, procurar processos mais benignos para o meio ambiente. Para sintetizar o florfenicol, eles tiveram que construir dois estereocentros adjacentes do cis-1, 2-aminoálcool e introduza um átomo de flúor terminal.

Os cientistas optaram por instalar o flúor como último, etapa separada porque os dois átomos de carbono assimétricos podem ser convenientemente preparados por resolução cinética dinâmica. A resolução cinética significa que dois enantiômeros podem ser separados de acordo com suas diferentes reatividades. O processo é chamado de "dinâmico" quando os dois enantiômeros podem racemizar, isso é, interconvert. Então, o enantiômero de reação mais rápida pode ser isolado com rendimento máximo.

Zhang e seus colegas projetaram uma resolução cinética redutiva dinâmica usando enzimas cetoredutase como biocatalisadores e glicose como fonte de hidreto. Tendo estabelecido os dois estereocentros por esta rota bioenzimática, eles exploraram possíveis reações de fluoração. Duas rotas de fluoração nucleofílica se mostraram especialmente convincentes, e ambas as rotas usam hidrofluoreto de amina como o reagente de fluoração, que é leve e seletivo e pode ser manuseado em equipamentos de vidro.

Para manufatura industrial, os autores também têm um favorito. A rota envolvendo um intermediário de sulfato cíclico superou a outra contendo um intermediário aziridina, um anel contendo nitrogênio de três membros. A rota quimioenzimática do sulfato produziu florfenicol em apenas cinco etapas e apresentou alto rendimento e flexibilidade, além de segurança ambiental e sanitária aceitável. A próxima etapa será a exploração adicional das enzimas redutase em outras sínteses dinâmicas de bioredução, os autores comentam.