Os opioides aliviam a dor, mas pode causar insuficiência respiratória e morte por overdose. Os medicamentos antipsicóticos podem ajudar as pessoas a lidar com doenças mentais, mas os espasmos musculares podem ser um efeito colateral debilitante. E se pudéssemos desenvolver drogas que retêm suas características desejáveis ​​com menos desvantagens problemáticas?

Ron Dror, um professor associado de ciência da computação em Stanford, liderou uma equipe de pesquisa internacional cujo estudo - publicado em 2 de maio em Natureza - combina simulações de computador com experimentos de laboratório para explorar exatamente isso. A equipe se concentrou nas vias moleculares dentro das células que controlam os efeitos bons e ruins de cerca de metade de todos os medicamentos comuns.

As proteínas em questão, conhecidos como receptores acoplados à proteína G ou GPCRs, sentar no exterior das células, aguardando sinais bioquímicos que dizem às células como se comportar. Esses sinais são normalmente moléculas biológicas que circulam no sangue, mas também pode incluir muitos medicamentos. Quando um desses sinais trava em um GPCR, ele dá início a uma série de mudanças moleculares dentro da célula que controlam uma ampla gama de funções - ligando ou desligando genes, dizer, ou bloqueando a atividade de outras proteínas.

O artigo da Nature enfoca especificamente a relação entre GPCRs e uma família de moléculas chamadas arrestinas, que estão entre as proteínas que os GPCRs ativam. Essa interação desencadeia os efeitos benéficos de muitas drogas, mas também resulta em efeitos colaterais prejudiciais para os outros.

"Queremos o bem sem o mal - medicamentos mais eficazes com menos efeitos colaterais perigosos, "Dror disse." Para GPCRs, que muitas vezes se resume a saber se a droga faz ou não o GPCR estimular a arrestina. "

Danças moleculares

Os pesquisadores sabem há muito tempo que os GPCRs têm duas partes - uma mais completa, núcleo redondo e longo, cauda estreita. O pensamento era que a cauda é responsável por ativar a arrestina.

A equipe de Dror alterou essa suposição desenvolvendo modelos de computador sofisticados o suficiente para simular muitas interações possíveis diferentes entre GPCRs e arrestinas. Esses modelos mostraram que as arrestinas podem ser estimuladas pelo núcleo ou pela cauda.

"Isso é verdade, embora o núcleo e a cauda do GPCR se liguem em interfaces completamente diferentes no arrestin, "Dror disse, "e o núcleo e a cauda juntos podem ativar a arrestina ainda mais."

A equipe confirmou várias descobertas computacionais por meio de experimentos realizados no laboratório de Martha Sommer, um biólogo molecular na Charité-Universitätsmedizin Berlin. Sommer havia criado moléculas de arrestina que se iluminam quando mudam de forma. Com esses sinais de luz, sua equipe mediu até que ponto o núcleo do GPCR, cauda, ou ambos juntos estimularam a arrestina.

Moléculas de ação

Dror disse que simulações de computador como as que ele fez podem ajudar a guiar e acelerar experimentos biológicos. As formas tradicionais de criar imagens de estruturas moleculares capturam o equivalente a fotografias estáticas. Mas biomoléculas como GPCR e arrestinas são moléculas de ação. Eles se dobram e se dobram quando estimulados, e é em virtude de suas interações dinâmicas que eles produzem seus vários efeitos. Uma imagem estática não conta toda a história.

"Com simulação, podemos pegar GPCRs e arrestins e puxar ou empurrar certas peças para ver o que acontece. Você pode realmente ver como os átomos estão se movendo, "Dror disse.

A equipe acha que o núcleo pode selecionar qual molécula estimular - arrestinas ou uma das muitas outras moléculas que pode ativar - adotando formas diferentes. Levando a ideia um passo adiante, as descobertas sugerem que as drogas projetadas para se ligar a um GPCR podem direcioná-lo aos efeitos desejados ou bloquear os efeitos indesejados, influenciando a forma de seu núcleo.

Trabalho relacionado com o colaborador de Dror, Mark von Zastrow, da Universidade da Califórnia, São Francisco, também publicado em 2 de maio em Natureza , descobriram que os GPCRs modificam a forma das arrestinas para que continuem a sinalizar independentemente do receptor - um tipo nunca antes visto de sinalização de arrestina que von Zastrow apelidou de "beijar e correr". Juntos, as descobertas sugerem que os cientistas podem ser capazes de ajustar as drogas para serem mais seletivas na forma como elas ativam a via da arrestina para obter os efeitos desejados.

Dror enfatizou que esses estudos abordam apenas uma pequena peça do grande quebra-cabeça, cuja solução poderia permitir o desenvolvimento de melhores medicamentos para inúmeras doenças. Ele espera que simulações de computador complementares e experimentos de laboratório possam ajudar a resolver as peças restantes.

“Esses comportamentos são fundamentais para os efeitos das drogas, e isso deve nos ajudar nas próximas fases de nossa pesquisa, à medida que tentamos aprender mais sobre a interação de GPCRs e arrestinas e, potencialmente, novas drogas. "