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    Uma dança molecular da síntese de fosfolipídios

    CCT é uma enzima chave que mantém uma composição balanceada de fosfolipídios da membrana celular. A imagem destaca a dinâmica de uma parte da enzima CCT que é essencial para a regulação de suas funções. A dinâmica molecular foi explorada em uma colaboração entre os laboratórios Cornell e Tieleman usando métodos computacionais. Crédito:Mohsen Ramezanpour e Jaeyong Lee

    A molécula mais abundante nas membranas celulares é a fosfatidilcolina lipídica (PC, comumente conhecido como lecitina); adequadamente, as enzimas responsáveis ​​por sintetizá-lo são essenciais. Pesquisa publicada na edição de 4 de maio do Journal of Biological Chemistry usou simulações de computador para obter insights sobre como uma dessas enzimas ativa e interrompe a produção de PC. Esses resultados podem ajudar os pesquisadores a entender por que pequenas mudanças nesta enzima podem levar a doenças como cegueira e nanismo.

    Rosemary Cornell, professor de biologia molecular e bioquímica da Simon Fraser University no Canadá, estuda a enzima CTP:fosfocolina citidililtransferase, ou CCT. A CCT define a taxa de produção de PC nas células ligando-se às membranas celulares com baixo teor de PC. Quando ligado a membranas, a enzima CCT muda de forma de uma forma que permite realizar a etapa chave de limitação de taxa na síntese de PC. Quando a quantidade de PC que compõe a membrana aumenta, o CCT cai da membrana, e a produção de PCs é interrompida.

    "A membrana é uma grande matriz macromolecular com muitas moléculas diferentes nela, "Cornell disse." Como esta enzima reconhece que 'Oh, Devo diminuir a velocidade porque o conteúdo do PC da membrana está ficando muito alto? '"

    Cornell e sua equipe de projeto - uma colaboração com Peter Tieleman e um estudante de graduação, Mohsen Ramezanpour da Universidade de Calgary e Jaeyong Lee e Svetla Taneva, pesquisadores associados na SFU - pensaram que a resposta deve ter a ver com as mudanças dinâmicas na forma que a enzima sofre quando se liga a uma membrana. Mas essas mudanças são difíceis de capturar com métodos tradicionais de biologia estrutural, como cristalografia de raios-X, que tiram um instantâneo estático de moléculas. Em vez de, a equipe usou simulações computacionais de dinâmica molecular, que usam informações sobre as forças entre cada átomo individual em uma molécula para calcular as trajetórias das partes móveis da enzima.

    "O que parece (quando você visualiza a saída) é sua grande molécula dançando na frente de seus olhos, "Cornell disse." Nós configuramos a simulação de dinâmica molecular não uma vez, não duas vezes, mas 40 diferentes (vezes). Demorou meses e meses apenas para fazer as partes computacionais e ainda mais meses tentando analisar os dados depois. Na verdade, passamos muito tempo depois de obter os dados apenas olhando na tela para essas moléculas dançantes. "

    A dança simulada da molécula CCT mostrou que quando o domínio M, a seção da enzima que normalmente se liga à membrana, se desprende de uma membrana, ele pega o sítio ativo da enzima, impedindo-o de realizar sua reação. Quando o segmento de bloqueio foi removido da simulação, a equipe viu um movimento dramático de curvatura no local de encaixe para o elemento de bloqueio, e especulou que esta flexão criaria um sítio ativo de enzima melhor para catalisar a reação quando anexado a uma membrana. A equipe confirmou esses mecanismos usando experimentos de laboratório bioquímico.

    Interessantemente, estudos genéticos anteriores mostraram que mutações no gene que codifica CCT são responsáveis ​​por doenças raras, como displasia espondilometafisária com distrofia cone-bastonete, que causa graves deficiências no crescimento ósseo e na visão, mas não se sabia como essas mudanças na enzima poderiam levar a consequências tão dramáticas. Cornell espera que entender como a enzima funciona possa ajudar os pesquisadores a descobrir.

    "Se você tiver apenas uma pequena mudança no CCT, então, como isso tornará todo esse processo de sintetizar o PC defeituoso? ", pergunta Cornell." É isso que estamos estudando agora. "


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