NuA4 / Tip60, um complexo com arquitetura de anel de diamante, é necessário para processos regulatórios e de reparo. A equipe do Prof. CAI Gang e do Prof. Jacques Côté relata a estrutura de 4,7 Å do complexo de levedura NuA4 / TIP60, que elucida a arquitetura detalhada e as interações moleculares entre as subunidades NuA4. O estudo relacionado é publicado online em Nature Communications em 19 de março.

NuA4 / Tip60 é um complexo que catalisa substratos essenciais para a regulação gênica, Reparação de DNA e progressão do ciclo celular. No entanto, sua complexidade de composição e flexibilidade conformacional há muito impedem os pesquisadores de explorá-la com alta precisão. Via microscopia crioeletrônica (crio-EM), A equipe do CAI Gang forneceu uma visão de alta resolução deste complexo em escala sub-nanométrica, e relatórios sobre montagens NuA4 / Tip60 pela primeira vez.

Tra1 / TRRAP e Eaf1 servem como um andaime para a montagem NuA4 / TIP60. Embora Tra1 / TRRAP não tenha atividade catalítica da quinase, adota a conformação ativa do domínio catalítico na montagem NuA4 / TIP60. Além de fornecer mais informações sobre o andaime e os mecanismos regulatórios do Tra1 / TRRAP, a estrutura elucida mais detalhes sobre as subunidades NuA4 / TIP60.

Inesperadamente, a estrutura também mostra que as mutações TRRAP humanas estão amplamente centradas nas superfícies de interação Tra1 / TRRAP que medeiam a montagem NuA4 / TIP60. Uma vez que Tra1 / TRRAP contém pontos de acesso para geração de tumor, esta observação sugere possibilidades anticâncer de direcionar a função de andaime do TRRAP. Além disso, uma vez que Tip60 é significativamente regulado para baixo em muitos cânceres (ou seja, mama e próstata), inibidores específicos de Tip60 podem fornecer um grande avanço no tratamento do câncer.

No futuro, O CAI Gang se concentrará na obtenção da estrutura da holoenzima e na determinação da especificidade do substrato e do mecanismo catalítico de NuA4 / Tip60. Isso poderia facilitar muito o desenvolvimento de inibidores TIP60 específicos e potentes drogas quimioterápicas, com o objetivo de tratar mais pessoas que sofrem de câncer.