Cientistas da Heptares Therapeutics publicaram a primeira estrutura de cristal de alta resolução de raios-X do receptor C5a do complemento (um receptor acoplado à proteína G, GPCR) ligação a um antagonista alostérico de molécula pequena.
As evidências, publicado em Natureza hoje, revelar a localização de um novo sítio de ligação alostérico fora do feixe helicoidal transmembrana e fornecer informações sobre os mecanismos pelos quais pequenas moléculas interagem e modulam o receptor. Esta pesquisa enfatiza ainda mais a importância potencial e o valor dos métodos baseados em estrutura para permitir o projeto de pequenas moléculas seletivas e otimizadas direcionadas a GPCRs para o tratamento de uma variedade de doenças.
O receptor C5a (receptor quimiotático de anafilotoxina C5a 1, também conhecido como CD88) desempenha um papel fundamental na resposta imune inata. Faz parte do sistema de complemento, um componente crucial da resposta do hospedeiro à infecção e danos aos tecidos. A ativação da cascata do complemento gera anafilatoxinas, incluindo a glicoproteína C5a, que exerce um efeito pró-inflamatório através do receptor C5a.
Os inibidores do sistema complemento são de interesse como drogas potenciais para o tratamento de doenças, incluindo sepse, artrite reumatóide (AR), Doença de Crohn e lesões de isquemia-reperfusão. Mais recentemente, foi identificado um papel do C5a em condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. C5a também desempenha um papel no câncer por meio de ações nas células tumorais, angiogênese e regulação das células imunes no microambiente tumoral. Antagonistas de peptídeos com base no ligante C5a foram avaliados em ensaios clínicos em psoríase e AR, no entanto, esses peptídeos exibiram problemas com atividade fora do alvo, custos de produção, potencial imunogenicidade e baixa biodisponibilidade oral.
Fiona Marshall, diretor científico da Heptares e Sosei, disse, "Nossa capacidade de determinar as estruturas de GPCRs com alta definição ao lado de nossas outras tecnologias de design de drogas baseadas em estrutura e experiência fornece uma oportunidade única para lidar com alvos de alto valor, mas difíceis. Com o receptor C5a, essas capacidades e as percepções que geram fornecem oportunidades para projetar novas e seletivas terapêuticas para abordar áreas de clara necessidade médica. "
