Figura 1:As análises de ultracentrifugação analíticas detectadas por fluorescência revelaram que os antagonistas do TNF formaram diferentes complexos com o TNF no soro humano. Crédito:Universidade de Osaka
Pesquisadores liderados pela Universidade de Osaka identificaram diferenças em como três drogas se ligam ao fator de necrose tumoral, um mediador chave de doenças inflamatórias. A equipe usou a ultracentrifugação analítica da velocidade de sedimentação para investigar a ligação do fármaco-alvo em um ambiente fisiológico e em concentrações clinicamente relevantes. Eles revelaram diferenças entre as três drogas no tamanho e na estrutura dos complexos formados, o que pode explicar diferenças na eficácia clínica dos medicamentos. Essa técnica pode ajudar a otimizar o design de medicamentos futuros.
O fator de necrose tumoral (TNF) está envolvido em uma série de doenças inflamatórias, incluindo artrite reumatóide e psoriática, espondilite anquilosante, e psoríase. Vários medicamentos que têm como alvo o TNF estão disponíveis para tratar essas condições; Contudo, apesar de agir no mesmo alvo, sua eficácia clínica e efeitos colaterais diferem.
Agora, uma equipe liderada por pesquisadores da Universidade de Osaka revelou diferenças nos tamanhos dos complexos de drogas-TNF formados por três drogas anti-TNF, e a proporção de moléculas de drogas para moléculas de TNF nesses complexos. Os pesquisadores usaram uma técnica chamada ultracentrifugação analítica de velocidade de sedimentação (SV AUC), que envolve girar uma solução em velocidades muito altas e investigar a rapidez com que a força centrífuga faz com que as moléculas se movam através da solução. A partir dessas informações, a equipe poderia calcular o tamanho e a forma dos complexos TNF-drogas. O estudo foi publicado em mAbs.
"Estudos anteriores investigaram a ligação do TNF com moléculas de drogas, "diz a autora principal Elena Krayukhina." No entanto, limitações das técnicas utilizadas restringiram os pesquisadores a olhar para essas interações em soluções muito simples, ou com as moléculas em concentrações relativamente altas. Usando SV AUC e detecção de fluorescência, pudemos, pela primeira vez, considerar a formação do complexo TNF-droga no ambiente complexo do plasma humano, e em concentrações que refletem as condições clínicas reais. "
Figura 2:Dados de ultracentrifugação analíticos detectados por fluorescência brutos representativos adquiridos em soro humano (A) e respectiva distribuição de coeficiente de sedimentação derivada da análise de dados (B). Crédito:Universidade de Osaka
O tamanho da forma de drogas complexas com seus alvos é importante porque afeta a forma como o corpo responde à droga. A pesquisa sugere que os complexos maiores são removidos do corpo mais rapidamente do que os menores. Complexos maiores também são mais propensos a fazer com que o corpo lance uma resposta imunológica contra a droga, identificando-o e, portanto, atacando-o como uma ameaça externa. Isso pode reduzir a eficácia clínica do medicamento. Os pesquisadores descobriram que uma das três drogas testadas, etanercept, formou os menores complexos com TNF e não desencadeou uma via de sinalização envolvida na resposta imune, ao contrário das outras duas drogas.
"Essas descobertas fornecem informações sobre os possíveis mecanismos subjacentes às diferenças observadas na eficácia clínica e segurança desses três medicamentos anti-TNF, "diz o autor correspondente Susumu Uchiyama." Nossos resultados também indicam que SV AUC é uma ferramenta valiosa para investigar como as drogas se ligam a seus alvos, que ajudará a prever a ação terapêutica e otimizar o design farmacêutico no futuro. "
