Em um artigo recente publicado no Journal of Biological Chemistry Yuna Ayala, Ph.D., professor assistente de bioquímica e biologia molecular na Saint Louis University, e sua equipe de pesquisa fez avanços na compreensão de como uma proteína causa placas prejudiciais que se acumulam em doenças neurodegenerativas como a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e uma forma de demência chamada degeneração lobar frontotemporal.

Ayala e seu laboratório estudam TDP-43, uma proteína que se liga ao RNA e desempenha um papel na expressão gênica. Em 2006, pesquisadores descobriram que o TDP-43 era a principal característica de distúrbios neurológicos como ALS e demência frontotemporal.

TDP-43 é uma proteína importante ligada à sobrevivência celular, metabolismo e função que foram conservados pela evolução em animais de moscas a humanos. Sem TDP-43, os cientistas observam que os animais desenvolvem defeitos na locomotiva e reduzem o tempo de vida. Os camundongos que carecem dessa proteína não sobrevivem além do estágio embrionário. Ele regula muitos genes e controla o processamento do RNA mensageiro.

Quando o TDP-43 se acumula nas células, faz com que a placa prejudicial se acumule; esta é uma marca registrada da ELA e degeneração lobar frontotemporal. Também está presente em outros tipos de doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.

Doenças Devastadoras

ALS é uma doença de início tardio; a idade média do diagnóstico é 55. Uma doença devastadora sem cura, a maioria das pessoas morre dentro de dois a cinco anos após o diagnóstico. ALS mata motorneurônios no cérebro e células da medula espinhal, causando uma falta de conectividade aos músculos e atrofia muscular. Também afeta os neurônios da língua e dos membros.

Além do ALS, TDP-43 é encontrado em casos de demência frontotemporal, um tipo de demência diferente da doença de Alzheimer. Onde os pacientes de Alzheimer desenvolvem problemas de memória, aqueles com demência frontotemporal perdem a inibição e sofrem um declínio gradual na habilidade comportamental e de fala.

TDP-43 também está ligado a distúrbios neurodegenerativos menores e, em uma descoberta recente, está presente em muitos pacientes com doença de Alzheimer, também. Embora a conexão com o Alzheimer ainda não seja compreendida, os cientistas especulam que o TDP-43 pode ser uma patologia secundária ou um marcador da doença de Alzheimer.

Entre todos esses distúrbios neurodegenerativos é um fator comum:eles são caracterizados pelo acúmulo irreversível de placas. Uma proteína ou conjunto de agregados de proteínas, fazendo com que a placa se acumule. E, os cientistas sabem que na ELA e na demência frontotemporal, a proteína agregadora é TDP-43.

Dentro de nossas células:o que o TDP-43 está fazendo?

Ayala e sua equipe tiveram como objetivo aprender mais sobre como o TDP-43 funciona dentro das células. A primeira pergunta dos pesquisadores é uma questão de equilíbrio. O TDP-43 é uma proteína indispensável que precisa se acumular para que os processos vitais das células ocorram. Demais, no entanto, e a agregação de proteínas faz com que as placas se acumulem.

"Queremos aprender sobre o processo de equilíbrio de proteínas, como as células saudáveis ​​mantêm o equilíbrio, como a proteína se agrega e quais condições promovem ou limitam as agregações, "Ayala disse." A maioria de nós anda por aí com nosso TDP-43 funcionando bem. Quando não funciona bem? Quais são essas condições? E, quais são as funções realmente importantes do TDP-43 que acontecem nas células, funções que causariam a degeneração dos neurônios sem eles?

"E, finalmente, queremos saber mais sobre a localização de onde o TDP-43 se acumula dentro da célula. Nos núcleos, a célula recruta a proteína em organelas ou focos que são necessários para a expressão gênica normal e sobrevivência celular.

"Queríamos entender como a montagem nessas organelas é regulada. Para TDP-43 e outras proteínas de ligação de RNA, muito pouco se sabe sobre quando eles se formarão, quantos se formarão e quão grandes eles são. Como você controla o tamanho dessas coisas? "

A equipe SLU decidiu ver se a fosforilação - uma das formas mais comuns de regulação das proteínas - pode ser responsável pelo gerenciamento da atividade, localização e quão firmemente a proteína se liga. Os cientistas sabem que quando estressam as células de uma certa maneira, eles ativam uma resposta de choque térmico, desencadear a fosforilação. Ayala usou este procedimento para ver se a fosforilação estava envolvida nas ações do TDP-43.

"A resposta ao choque térmico é a primeira condição de estresse que vai alterar o metabolismo celular já descoberta, e é encontrado em organismos que variam de fermento a humanos. A ideia é que quando você aumenta a temperatura das células, as células têm uma resposta semelhante em muitas criaturas. Esse é o sinal que desencadeia muitas mudanças celulares, incluindo a fosforilação de algumas proteínas.

"O que descobrimos é que existe uma quinase específica, a enzima que vai adicionar a fosforilação, no trabalho. Ele traduz o sinal, interno ou externo, para a célula. Esta enzima é chamada MEK e é uma quinase muito importante que tem sido estudada há muitos anos. Ele está envolvido no câncer. Mas uma das novas descobertas é que ele também está envolvido no equilíbrio de proteínas nas células. "

Ayala e sua equipe descobriram que esta quinase, MEK, fosforila em dois resíduos.

"Ficamos felizes por termos identificado esse sinal, "Ayala disse." Foi bom encontrar isso. Pode demorar muito para encontrar. "

Próximo, os pesquisadores queriam saber se a fosforilação estava afetando as funções das proteínas, e eles descobriram que ele regula a capacidade de controlar o processamento.

"Ele fez o TDP-43 ir para um compartimento onde não estava antes, "Disse Ayala." Pode estar envolvido na regulação de um tipo de RNA que não sabíamos que regulava e pode ser muito importante para o metabolismo celular.

"Agora queremos entender o que está fazendo neste compartimento, sua função específica e como isso se traduz em ELA e demência. "

No horizonte:melhores diagnósticos e novas curas

Ayala está encorajada com o progresso que sua equipe fez na compreensão dos processos subjacentes que instigam essas doenças neurodegenerativas. E, ela espera que este trabalho prepare o terreno para estudos que possam alavancar essas descobertas a fim de desenvolver novas curas.

"Tínhamos pistas apontando nessa direção. Você tinha mutações e tinha este compartimento. Agora, Acho que precisamos descobrir como essas duas coisas convergem para entender como o ALS acontece. Este é um lugar crítico para olhar, para examinar a função daquela organela específica que é afetada nesta doença. "

"Podemos ser capazes de usar essa via da quinase como um alvo para desenvolver drogas que tornarão o TDP-43 mais feliz, prevenir doenças e prevenir a agregação de outras proteínas. Portanto, acho que este trabalho realmente nos ajudará a entender o que leva ao desenvolvimento de ALS e demência, para nos ajudar a conhecer as principais causas da neurotoxicidade nessas células. Pode nos ajudar a testar terapias contra a doença e adaptar alguns dos medicamentos que já estão disponíveis. "

"MEK é muito estudado para o câncer, portanto, podemos ter uma vantagem. Os pesquisadores já desenvolveram moléculas para inibir MEK, então, potencialmente, poderíamos usar esse arsenal já existente. "

Além de novas curas, o próprio diagnóstico de doenças neurodegenerativas pode ser difícil, e pode ser desafiador para os médicos distinguir uma demência da outra. É apenas nos exames post-mortem que os médicos podem ver as proteínas e formas distintivas que marcam as doenças específicas. Ayala e sua equipe acreditam que sua pesquisa é promissora não apenas para curas, mas também para bons métodos de diagnóstico, para diagnosticar mais cedo e com mais precisão.