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    Enzimas versus agentes nervosos - projetando antídotos para armas químicas

    Enzimas, os catalisadores da biologia, pode envolver e quebrar centenas de moléculas de agentes nervosos por segundo. Crédito:Pymol. PDB 4E3T rcsb.org, CC BY-ND

    Um ataque com armas químicas que matou mais de 80 pessoas, incluindo crianças, desencadeou os recentes ataques com mísseis da administração Trump contra o governo sírio. O uso de agentes nervosos ilegais - aparentemente pelo regime de Assad - violou o direito internacional; O presidente Trump disse que foi movido a agir por imagens das mortes horríveis das vítimas.

    Mas há outro caminho para mitigar o perigo das armas químicas. Essa rota está dentro dos domínios da ciência - a mesma ciência que produziu armas químicas em primeiro lugar. Pesquisadores nos EUA e em todo o mundo, incluindo aqui no Instituto de Design de Proteínas da Universidade de Washington, estão desenvolvendo as ferramentas necessárias para destruir de forma rápida e segura os agentes nervosos - tanto em instalações de armazenamento quanto no corpo humano.

    Agentes nervosos, uma classe de compostos sintéticos contendo fósforo, estão entre as substâncias mais tóxicas conhecidas. Uma breve exposição às variantes mais potentes pode levar à morte em minutos. Uma vez que os agentes nervosos entram no corpo, eles inibem irreversivelmente uma enzima vitalmente importante chamada acetilcolinesterase. Sua função normal no sistema nervoso é ajudar o cérebro e os músculos a se comunicarem. Quando um agente nervoso desliga esta enzima, classes de neurônios em todo o sistema nervoso central e periférico ficam superestimuladas rapidamente, levando a sudorese profusa, convulsões e uma morte excruciante por asfixia.

    As armas químicas são frequentemente associadas às guerras do século anterior - gás mostarda na Primeira Guerra Mundial, Zyklon B na segunda guerra mundial. Mas a pior variedade, agentes nervosos, nunca foram implantados nas guerras mundiais, embora os cientistas nazistas tenham desenvolvido a primeira geração desses compostos. Gerhard Schrader, o chamado pai dos agentes nervosos, não começou a vida como um cientista nazista - ele estava desenvolvendo novos pesticidas para combater a fome no mundo quando acidentalmente sintetizou o primeiro agente nervoso organofosforado. Mais tarde, ele liderou a equipe de pesquisa que produziu o sarin, ou GB, o mais tóxico de todos os chamados agentes nervosos da série G. O governo dos EUA afirmou com "muita confiança" que sarin foi usado no recente ataque perto de Idlib, Síria.

    A partir de 2013, equipes da Organização para a Proibição de Armas Químicas foram para a Síria e, com a ajuda do dinamarquês, Norueguês, Russo, Governo chinês e americano, destruiu todos os estoques declarados de armas químicas sírias. Parece que nem todos os estoques de Assad foram de fato declarados e destruídos, ou que novos agentes nervosos chegaram à Síria - seja via mercado negro ou síntese química - nos anos seguintes.

    Limpando armas químicas

    Químicos do século XXI, bioquímicos e cientistas da computação estão trabalhando agora mesmo para tirar seu terrível poder de armas químicas, projetando agentes contrários que as destruam com segurança e eficiência.

    Especialistas do Corpo de Fuzileiros Navais dos EUA realizando procedimentos de descontaminação. Crédito:Sgt. Keonaona Paulo

    Sarin sentado em um recipiente - ao contrário de um corpo humano - é relativamente fácil de destruir. O método mais simples é adicionar uma base solúvel e aquecer a mistura a temperaturas próximas à de ebulição. Depois de várias horas, a grande maioria - mais de 99,9 por cento - do composto mortal pode ser decomposta por um processo chamado hidrólise. É assim que especialistas treinados descartam armas químicas como o sarin.

    Os agentes nervosos que entram no corpo são uma história diferente. Para iniciantes, você claramente não pode adicionar uma base quase fervente a uma pessoa. E porque os agentes nervosos matam tão rapidamente, qualquer tratamento que leve horas para funcionar é um impedimento.

    Existem intervenções químicas para evitar a morte após a exposição a certas armas químicas. Infelizmente, essas intervenções são caras, difíceis de dosar adequadamente e são bastante tóxicos. Os antídotos químicos pralidoxima e a atropina mais barata foram implantados após ataques recentes na Síria, mas os médicos da região temem que seus suprimentos cada vez menores ofereçam pouca proteção contra possíveis ataques futuros.

    Para que uma intervenção médica funcione após a exposição ao gás nervoso, tem que funcionar rápido. Se um socorrista administrar uma molécula destruidora de sarin, cada molécula terapêutica deve ser capaz de quebrar por meio de hidrólise centenas de moléculas de agentes nervosos por segundo, um após o outro.

    Enzimas, os catalisadores geneticamente codificados da biologia, estão prontos para essa tarefa. Enzimas famosas incluem lactase, que decompõe os açúcares do leite em pessoas que são tolerantes à lactose. Outro conhecido como RuBisCO é vital para o processo de fixação de carbono nas plantas. As enzimas mais eficientes do seu corpo podem realizar um milhão de reações por segundo, e fazê-lo sob condições quimicamente suaves.

    Além de sua velocidade surpreendente, as enzimas freqüentemente exibem uma seletividade igualmente impressionante. Isso é, eles reagem com apenas um pequeno número de compostos estruturalmente semelhantes e deixam todos os outros compostos sozinhos. A seletividade é útil no contexto da sopa química que é a célula, mas problemática quando se trata de xenobióticos:aqueles compostos que são estranhos à biologia de alguém. Organofosforados artificiais como o sarin são xenobióticos. Não existem enzimas que os hidrolisem bem - ou assim pensamos.

    Quando os agricultores pulverizam pesticidas, muito disso acaba no chão. As bactérias do solo que vivem nas proximidades são desafiadas por altas doses desses potentes produtos químicos estranhos. Acontece que enzimas desintoxicantes eficientes evoluíram recentemente dentro de alguns desses micróbios como resultado.

    Os cientistas estão usando computadores para projetar uma nova geração de proteínas para resolver os problemas do século XXI. Crédito:UW Institute for Protein Design, CC BY-ND

    Os cientistas identificaram e isolaram um pequeno número dessas enzimas e as testaram em uma série de compostos desagradáveis, incluindo agentes nervosos, que são estruturalmente semelhantes a alguns pesticidas. Um grupo seleto de fato mostrou atividade hidrolítica.

    Melhorando na descoberta

    Os pesquisadores tomaram essas enzimas naturais como matéria-prima. Então, usando modelagem de computador e evolução controlada no laboratório, reforçamos a eficiência das enzimas anti-nervosas originalmente encontradas. Enzimas que inicialmente mostraram apenas atividade modesta foram transformadas em potenciais terapêuticos contra VX - um primo químico do sarin e o agente nervoso mais tóxico de todos.

    Em um estudo de prova de conceito conduzido em conjunto por pesquisadores na Alemanha e em Israel no final de 2014, cobaias sob anestesia foram expostas a doses letais de VX, seguido por proteínas destruidoras de VX otimizadas. Baixas doses da droga proteica, mesmo depois de um atraso de 15 minutos, resultou na sobrevivência de todos os animais e apenas toxicidade moderada.

    Apesar desses avanços promissores, ainda não existe nenhuma enzima que seja eficiente o suficiente para ser usada em pessoas que salvam vidas. Os cientistas estão refinando essas máquinas microscópicas, e novos paradigmas na engenharia de proteínas auxiliada por computador estão destrancando a porta para esta e outras aplicações do design biomolecular. Podemos estar a apenas alguns anos de desenvolver o tipo de terapêutica que tornaria as armas químicas uma preocupação do passado.

    Enquanto o mundo sofre com os últimos ataques na Síria, vale a pena ter em mente o incrível e muitas vezes complexo poder da ciência. Na tentativa de combater a fome, pode-se inventar acidentalmente a morte líquida. Ao estudar os micróbios do solo, pode-se descobrir uma ferramenta para prevenir atrocidades.

    Este artigo foi publicado originalmente em The Conversation. Leia o artigo original.




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