Pesquisadores da Universidade de Nagoya relataram em Nature Communications no desenvolvimento de um catalisador orgânico (organocatalisador) que desencadeia uma alta estereosseletiva 1, 6-adição de azlactonas (nucleófilo) a um composto δ-aril dienil carbonila (eletrófilo) para gerar derivados de aminoácidos em altos rendimentos. O 1 gerado, 6-aduto contém dois estereocentros de carbono, e uma ligeira mudança estrutural no organocatalisador leva à inversão da estereoquímica em um único estereocentro para formar um diastereômero em alta seletividade. O grupo iniciou essa pesquisa em 2012 e descobriu essa inversão da estereoquímica ao examinar vários aminoácidos incorporados em seu catalisador de iminofosforano exclusivo.

Muitas moléculas com usos farmacêuticos contêm estereocentros (centros quirais, onde um átomo tem três ou mais átomos ou grupos funcionais diferentes ligados a ele). Os pesquisadores buscam o desenvolvimento de reações estereosseletivas eficientes para sintetizar um estereoisômero particular (isômeros que diferem nas orientações tridimensionais de seus átomos no espaço). Cada estereoisômero geralmente tem características diferentes e um controle preciso é necessário para obter o estereoisômero desejado em uma forma pura.

Ao conectar átomos de carbono que têm três grupos funcionais diferentes ligados a eles, isso pode resultar em uma série de estereoisômeros, em que os grupos funcionais são orientados de forma diferente no espaço.

Enantiômeros são um tipo de estereoisômero que contém um ou mais estereocentros e são imagens espelhadas uns dos outros. Até aqui, numerosas reações assimétricas foram desenvolvidas para gerar centros quirais em alta eficiência. Diastereômeros são estereoisômeros de um composto que têm configurações diferentes em um ou mais estereocentros e não são imagens espelhadas um do outro.

Um par de moléculas de carbono com duas mãos diferentes pode ser conectado em uma variedade de combinações, e quatro estereoisômeros diferentes podem ser sintetizados em teoria. Esses estereoisômeros são uma série de enantiômeros e diastereômeros dependendo da relação entre eles (imagem no espelho ou não). Os métodos convencionais para sintetizar diastereômeros têm exigido um catalisador específico para cada isômero. Na maioria dos casos, um sistema catalítico completamente novo é necessário para obter especificamente um dos estereoisômeros.

Quando duas moléculas a serem conectadas cada uma tem quatro mãos diferentes, a situação se torna mais complicada e potencialmente leva a 16 (24) tipos de estereoisômeros. Uma vez que a reação agora pode ocorrer em posições diferentes, a possível geração de regioisômeros (isômeros posicionais) também surge. A fim de fazer um estereoisômero específico (regioisômero, enantiômero, ou diastereômero), um sistema de reação precisa ser estabelecido para os materiais de partida reagirem em um local específico e em uma orientação específica, isto é, para as moléculas a serem posicionadas para darem as mãos de uma maneira particular.

O grupo do professor Takashi Ooi no Instituto de Biomoléculas Transformativas (ITbM) da Universidade de Nagoya desenvolveu catalisadores de iminofosforano que podem gerar estereoisômeros específicos com alto rendimento e seletividade. Além disso, uma ligeira mudança na estrutura do organocatalisador leva a uma inversão precisa de um único estereocentro para gerar um diastereômero, permitir o acesso a um diastereômero particular de interesse em uma forma pura.

"Fiquei muito animado no momento em que vi a inversão da estereoquímica ao trocar o organocatalisador, "diz Ken Yoshioka, aluno de pós-graduação do grupo de pesquisa do professor Ooi. "Inicialmente, estávamos tentando expandir o escopo do nosso sistema catalítico para novos substratos, então este também foi o momento em que pensei que era mais do que uma reação estereosseletiva comum. "

O catalisador iminofosforano é derivado de aminoácidos, e uma mudança na estrutura do aminoácido pode ajustar as propriedades do catalisador. Nesse caso, uma ligeira mudança na posição dos grupos metil no catalisador levou ao diastereômero do 1, 6-aduto.

"Desde o início desta pesquisa, há cinco anos, Levei cerca de três anos para encontrar as condições ideais de reação depois de encontrar a reação de inversão estereoquímica, "continua Yoshioka." Um dos principais problemas era a reprodutibilidade desta reação, como as seletividades variaram em cada reação. Eu tinha repetido a reação uma e outra vez para ver o que estava acontecendo. "

"Ficamos realmente confusos com esses resultados variáveis, e inicialmente assumimos que a presença de água estava desempenhando um papel no estado de transição e estava afetando a seletividade desta reação, "diz Daisuke Uraguchi, Professor Associado da Universidade de Nagoya. A remoção completa de água é difícil em organocatalisadores, pois eles são capazes de formar ligações de hidrogênio com moléculas de água.

"Depois de vários estudos de otimização, fomos capazes de descobrir que baixar a temperatura para −30 ° C foi a chave para controlar a seletividade deste 1, Reação de 6 adição, "diz Yoshioka." Demorou um pouco para descobrir, e ficaram aliviados por poder gerar resultados confiáveis. Nós também fomos capazes de sintetizar estereoespecificamente derivados de prolina diversamente funcionalizados por outras reações de 1, 6-adutos. "

"Em seguida, realizamos estudos experimentais e computacionais para encontrar uma razão para esta inversão estereoquímica única, "explica Uraguchi." Os organocatalisadores que levam a diferentes diastereômeros compartilham o mesmo núcleo e estávamos ansiosos para descobrir como a posição dos grupos metila no catalisador afeta a diastereosseletividade dessa reação. "

A análise por cristalografia de raios X e estudos DFT (teoria funcional da densidade) revelaram que a forma do catalisador tem um papel importante no posicionamento dos substratos para reagir um com o outro. "Mesmo que os grupos metil pareçam estar do lado de fora do catalisador, eles realmente têm uma grande influência em manter os substratos no lugar para reagir em uma face particular, "diz Uraguchi." Pudemos mostrar que uma pequena diferença na estrutura do catalisador muda o estado de transição, e leva a uma mudança na diastereosseletividade.

Diastereodivergência (fazer diastereômeros a partir de um conjunto comum de substratos) tem sido um tópico desafiador, mas o grupo conseguiu desenvolver uma nova estratégia para a inversão da estereoquímica por seu sistema de reação único.

“Tenho trabalhado neste projeto ao longo de minha pós-graduação e acredito que minha persistência valeu a pena, "diz Yoshioka." Embora houvesse momentos em que não tínhamos certeza do que estava acontecendo na reação, verificamos cada fator um a um e foi uma grande satisfação descobrir a origem da estereosseletividade. "

"Tivemos o prazer de realizar a diastereodivergência em 1, Reações de 6 adição com altos níveis de controle estereoscópico, e prever que esta estratégia diastereodivergente irá avançar no campo da síntese assimétrica, "diz Uraguchi e Takashi Ooi, um professor da Universidade de Nagoya, quem conduziu este estudo. "Esperamos continuar a fazer catalisadores exclusivos que contribuirão para a formação de moléculas complexas, que terá usos potenciais nas indústrias farmacêutica e agroquímica, "diz Ooi.